——快 訊——

2023年6月21日，德曲妥珠單抗正式完成藥檢流程并實現(xiàn)商業(yè)首發(fā)，標志著德曲妥珠單抗正式商業(yè)上市，外界關(guān)注的售價也公布了，德曲妥珠單抗的國內(nèi)上市價為8860元人民幣/支。相對于海外的價格，國內(nèi)售價是降低了30%的比例。等待AZ/第一三共進一步的患者援助計劃的公布，以測算期患者的年治療費用。

為了應(yīng)對DS-8201國內(nèi)上市對于HER2陽性乳腺癌市場的沖擊。羅氏宣布對用于治療HER2陽性乳腺癌的ADC藥物T-DM1降價，幅度高達52%：

• 160mg/瓶劑型由現(xiàn)行掛網(wǎng)價27632.04元降至13184.05元；

• 100mg/瓶劑型由現(xiàn)行掛網(wǎng)價19282.00元降至9200.00元。

——DS-8201獲批之路——

2023年2月24日，中國國家藥監(jiān)局（NMPA）官網(wǎng)最新公示，阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）聯(lián)合開發(fā)的注射用德曲妥珠單抗已正式在中國獲批上市。公開資料顯示，優(yōu)赫得（英文商品名：Enhertu，通用名：德曲妥珠單抗）是一款靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），已在海外獲批多種適應(yīng)癥。本次為該藥首次在中國獲批，針對的適應(yīng)癥為：單藥適用于治療既往接受過一種或一種以上抗HER2藥物治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性成人乳腺癌患者。

截圖來源：NMPA官網(wǎng)

2022年3月21日，第一三共/阿斯利康的HER2 ADC新藥Trastuzumab Deruxtecan（DS-8201）的上市申請就獲得NMPA受理?；趦?yōu)效性數(shù)據(jù)，DS-8201于2020年5月和2021年1月先后在日本和美國獲批。

?DS8201結(jié)構(gòu)示意圖

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雖然羅氏已經(jīng)在國內(nèi)獲批上市了T-DM1，有先發(fā)優(yōu)勢。但高昂的價格，導(dǎo)致市場覆蓋很少，且NCCN乳腺癌指南，DS-8201的推薦級別已經(jīng)高于T-DM1，面對來勢洶洶的阿斯利康/第一三共研發(fā)的DS-8201，僅靠降價能夠穩(wěn)住陣腳呢？

接下來，我們詳細來談下HER2+乳腺癌領(lǐng)域的競逐態(tài)勢。細數(shù)羅氏怎樣布局的堅固堡壘，又面臨怎樣的外部危機？

——HER2+乳腺癌治療格局——

曲妥珠單抗（商品名為赫賽汀，由羅氏旗下的基因泰克公司研發(fā)）是第一種被批準的靶向HER2的乳腺癌治療藥物（1998年）。曲妥珠單抗、貝伐珠單抗、利妥昔單抗并稱羅氏的三駕馬車。根據(jù)2005年的三項主要研究結(jié)果，曲妥珠單抗獲得FDA批準用于乳腺癌的治療。

HER2+乳腺癌指南推薦

上圖是根據(jù)2021版的CSCO指南和2022版的NCCN乳腺癌指南整理的HER2+乳腺癌圍手術(shù)期及晚期1線和2/多線的指南藥物推薦。

HER2+乳腺癌，一直都是羅氏的天下，最早的曲妥珠單抗，到帕妥珠單抗，曲帕雙靶加紫衫的聯(lián)合方案已經(jīng)成為晚期一線及圍手術(shù)期的治療新標準。并不斷強調(diào)全程抗HER2管理，且正在推動獲批適應(yīng)癥為晚期二線的第二代ADC藥物 T-DM1在臨床上作為曲帕雙靶治療失敗后的方案新選擇。

但近年來，隨著第三代ADC藥物?DS-8201的上市，羅氏對于HER2+乳腺癌的壟斷地位正在被瓦解，2022版NCCN指南已經(jīng)將DS-8201的推薦級別高于T-DM1，用于：?her2陽性、復(fù)發(fā)性不可切除（局部或局部）或IV期(M1)疾病的全身治療二線方案。而T-DM1已從1類首選方案改為2a類其他推薦方案。

DESTINY-Breast03研究

這種推薦級別的調(diào)整，源于DS-8201的亮眼數(shù)據(jù)。今年的ESMO大會上公布了T-DXd（DS-8201）與T-DM1的頭對頭試驗DESTINY-Breast03的結(jié)果，這是一項多中心、開放標簽、隨機的 3 期研究。比較了 T-DXd 與 T-DM1 在先前接受曲妥珠單抗和紫杉烷治療的HER2陽性乳腺癌患者中的療效和安全性。

本次實驗的主要終點為無進展生存期（PFS），上圖是T-DXd與T-DM1的PFS對比，DS-8201在12個月的PFS為75.8%，比T-DM1的34.1%高了一倍多。DS8201的風(fēng)險比（HR）低至0.28，也就是說相比T-DM1，其降低患者疾病進展和死亡風(fēng)險達72%。

DESTINY-Breast03研究

次要研究終點為中位無進展生存期（mPFS），基于主要研究終點獨立盲審委員會評估的PFS來看，至今為止DS-8201還未達到mPFS，67%的患者沒有發(fā)生疾病進展，而T-DM1的中位PFS為6.8個月。

基于研究者評估的mPFS來看，DS8201為25.1個月而T-DM1為7.2個月，DS8201的mPFS超2年，是T-DM1組的3.5倍。就算是一線治療的mPFS也只是18.7個月，DS-8201確實有神藥的稱號。

——三陰乳腺癌延續(xù)戰(zhàn)斗——

阿斯利康與羅氏在HER2+乳腺癌的競爭已經(jīng)延續(xù)到了更為兇險的三陰乳腺癌。此次對決的不是DS-8201與T-DM1，而是羅氏的阿替利珠單抗與阿斯利康TROP2 ADC（Dato-DXd；DS-1062） 。

2021年08月29日，羅氏已決定自愿從美國撤回一項加速批準：抗PD-L1療法Tecentriq（泰圣奇，通用名：atezolizumab，阿替利珠單抗）聯(lián)合化療（Abraxane，白蛋白結(jié)合型紫杉醇[nab-紫杉醇]），用于治療經(jīng)FDA批準的檢測方法證實腫瘤表達PD-L1、不可切除性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（mTNBC）成人患者。

來自于2021 AACR

2021年12月7日，阿斯利康和第一三共更新Datopotamab Deruxtecan（一種TROP2 DXD ADC）在TROPION-PanTumor01 臨床試驗中的1期數(shù)據(jù)。

初期數(shù)據(jù)還是令人振奮的，根據(jù)盲法獨立中央審查（BICR）評估，在接受 datopotamab deruxtecan（6 mg/kg [n=42] 和 8 mg/kg [n=2]）治療的 44 名患者中，有 15 名觀察到客觀緩解， ORR 為 34%。中位隨訪時間為 7.6 個月（范圍，4-13 個月）后，14 名確認的完全/部分緩解 (CR/PR) 和 1名等待確認的CR/PR，另外 17 名患者病情穩(wěn)定（SD）。中位緩解持續(xù)時間 (DOR) 未達到（范圍，2.7 – 7.4 +個月）。觀察到的疾病控制率 (DCR) 為 77%。

——HER2+胃癌 DS-8201數(shù)據(jù)——

在HER2+乳腺癌領(lǐng)域，T-DM1和DS-8201的數(shù)據(jù)非常亮眼，正在逐步改變治療格局。那在HER2+胃癌領(lǐng)域，ADC類的藥物又有怎樣的效果呢？

2022年ASCO GI大會上，DS-8201在HER2+晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌II期、多中心研究（DESTINY-Gastric01）的數(shù)據(jù)也有所展示。

DESTINY-Gastric01研究設(shè)計

共計187例患者入組，試驗組接受DS-8201（n=125)治療, 對照組接受PC化療方案（n=62）?；颊咧形患韧委熅€數(shù)為2，44.4%的患者既往治療線數(shù)≥3。2022 ASCO GI大會更新了OS數(shù)據(jù)，DS-8201組較PC組OS獲得改善（中位OS分別為12.5和8.9個月；危險比[HR]為0.60?[95%CI，0.42-0.86]）；12個月OS分別為52.2%和29.7%。

DESTINY-Gastric01研究ORR數(shù)據(jù)

T-DXd組ORR為51.3%（61/119；11例CR；50例PR），PC組ORR為14.3%（8/56；均為PR），P<0.0001；兩組的可確認ORR分別為42.0%（50/119；10例CR；40例PR）和12.5%（7/56；均為PR），P=0.0001。

初步的療效數(shù)據(jù)還是非常明顯的，但值得注意的是，安全性方面，還是值得重視，16例患者（12.8%）發(fā)生DS-8201相關(guān)的間質(zhì)性肺病（ILD；13例1/2級、2例3級、1例4級、無5級），而PC組例數(shù)為0。間質(zhì)性肺病也是ADC藥物普遍面臨的棘手問題，期望能夠有所對癥處理或優(yōu)化改良。否則嚴重阻礙ADC類藥物的進一步臨床推廣。

綜上，羅氏對于乳腺癌的壟斷地位正在被打破，在免疫檢查點抑制劑時代紅利期，有些落寞的阿斯利康，正在積極拓展ADC賽道。在臨床患者獲益這個前提下，沒有壟斷可言，真正造福臨床的藥物值得市場的追捧。也是鑒于DS-8201的成功，國內(nèi)也涌現(xiàn)出一眾布局第三代ADC藥物的藥企，例如美雅珂的MRG002、?科倫藥業(yè)(SZ002422)的A166、新碼生物的ARX788等。風(fēng)險與機遇并存，期望以DS-8201為代表的第三代ADC藥物，能夠早日國內(nèi)獲批上市，造福更多腫瘤患者。

——榮昌生物的應(yīng)對策略——

2023年3 月 15 日，據(jù) CDE 官網(wǎng)顯示，榮昌生物 RC48 /維迪西妥單抗獲批兩項乳腺癌新臨床試驗，分別為：

• 聯(lián)合特瑞普利單抗或來曲唑新輔助治療 HR 陽性、HER2 低表達乳腺癌（受理號：CXSL2200633）

• 與帕妥珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合特瑞普利單抗新輔助治療 HER2 陽性乳腺癌（受理號：CXSL2200632）

  
  

  
  

來自：CDE 官網(wǎng)

除了上述兩項新開展的乳腺癌新輔助試驗以外，維迪西妥單抗已啟動兩項治療乳腺癌的 III 期臨床試驗，分別針對?HER2 陽性乳腺癌肝轉(zhuǎn)移（登記號：CTR20180492）以及?HER2 低表達乳腺癌（登記號：CTR20200646）。

維迪西妥單抗治療乳腺癌適應(yīng)癥臨床試驗

來自：Insight 數(shù)據(jù)庫網(wǎng)頁版（http://db.dxy.cn/v5/home/）

面對阿斯利康/第一三共的DS-8201的國內(nèi)上市，一眾聚焦Her2靶點的ADC公司都將面臨正面硬剛的不得不面對的局面。所以，維迪西妥單抗選擇了同樣聚焦低Her2表達的乳腺癌人群，并差異化布局新輔助階段，整體而言，選擇的臨床研究領(lǐng)域也是可以預(yù)見的，沒有什么好詳細說的。本人關(guān)注的是其與君實生物的特瑞普利單抗的合作，從尿路上皮癌已經(jīng)延伸到乳腺癌領(lǐng)域，ADC聯(lián)合PD-1正在改寫一些瘤種的治療格局。

——東曜藥業(yè)的抉擇——

2023年3月17日，東曜藥業(yè)發(fā)布公告終止HER2 ADC新藥TAA013的三期臨床。

對于終止開發(fā)的理由，東曜藥業(yè)指出“HER2陽性乳腺癌ADC市場競爭格局出現(xiàn)了顯著變化，未來TAA013在同類賽道產(chǎn)品的市場銷售情況和潛在商業(yè)價值遠低于早期規(guī)劃的市場預(yù)期”。

說的已經(jīng)很明確了，就是阿斯利康/第一三共的第三代Her2 ADC新藥DS-8201國內(nèi)上市，顛覆了整個Her2 腫瘤治療格局，重新定義了Her2 低表達人群，實現(xiàn)了適應(yīng)癥前移，并擺脫了羅氏對于Her2陽性乳腺癌市場的壟斷。對于羅氏這種巨頭，DS-8201的上市，都不得不做出降價等應(yīng)對策略。那對于國內(nèi)布局Her2 ADC賽道的企業(yè)，則是生死攸關(guān)的難題。