大多數(shù)人類特征受性別影響，但我們對機制了解有限。近日，Aliza P. Wingo 和Thomas S. Wingo等人研究發(fā)現(xiàn)，13.2%大腦蛋白質存在性別差異，1.5%的蛋白質具有性別偏置蛋白質定量性狀位點（sb-pQTLs）。性別差異在蛋白質水平影響更顯著，與精神、神經(jīng)系統(tǒng)特征關聯(lián)。性別特異性pQTL研究發(fā)現(xiàn)23種蛋白質在不同性別中促進特征。這些結果深化了大腦蛋白質與性別差異機制的理解。

他們的成果發(fā)表在最新一期的Nature Medicine雜志上，名為 “Sex differences in brain protein expression and disease”

人類特征與疾病中存在明顯性別差異。例如，精神和神經(jīng)系統(tǒng)疾病如抑郁癥、精神分裂癥、帕金森病和阿爾茨海默病在不同性別中的發(fā)病率、表現(xiàn)和遺傳風險均不同。研究還發(fā)現(xiàn)，大腦中存在基因表達的性別差異。盡管以前的研究集中于死后腦組織，但大規(guī)模研究仍然有待開展，尤其是針對大腦蛋白質表達的性別差異。這些研究有助于更深入理解性別在精神和神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用機制。

圖1. 主要分析

1. 大腦蛋白質豐度的性別差異

來自1,277名歐洲祖先的深部腦蛋白質組研究涉及六個大腦區(qū)域，其中62%來自背側前額葉皮層（dPFC）。性別通過X染色體基因型推斷，與自我報告性別一致。在考慮了多項因素后，發(fā)現(xiàn)在10,198種蛋白質中，有1,239種在dPFC中因性別顯著不同，其中4.8%由X染色體編碼。這些蛋白質中，51%在女性中表達更高，49%在男性中。其他五個腦區(qū)域也顯示性別差異，總體發(fā)現(xiàn)13.2%的蛋白質在至少一個大腦區(qū)域具有性別差異。其中4.7%由X染色體編碼。

2. 大腦蛋白質豐度遺傳控制中的性別差異

在dPFC區(qū)域進行了sb-pQTL分析，研究了女性和男性之間蛋白質豐度的遺傳調節(jié)是否有差異。dPFC擁有大樣本數(shù)據(jù)（n = 716），檢查了常染色體和X染色體上的基因編碼的蛋白質。通過兩階段分析，鑒定了1,036,025個pQTL和1,171個sb-pQTL，其中有166個index sb-pQTL （圖2）。這些結果揭示了性別在遺傳調節(jié)中的作用，其中一部分sb-pQTL與環(huán)境因素（如教育和酒精使用）也有關。這些發(fā)現(xiàn)為性別差異蛋白質豐度的理解提供了新視角，強調了遺傳和環(huán)境相互作用的重要性。

圖2. sb-pQTL

3. mRNA和蛋白質水平的性別差異表達

作者研究了人類大腦中具有性別差異表達的基因，包括mRNA和蛋白質水平。使用了621名歐洲祖先捐贈者的dPFC轉錄組數(shù)據(jù)，分析了15,582個mRNA，其中有500個來自X染色體。發(fā)現(xiàn)4,279個mRNA在男性和女性之間具有顯著不同的表達水平，其中226個來自X染色體。

有趣的是，在測量的9080個基因中，有5.5%基因在mRNA和蛋白質水平上都顯示性別分化表達。這498個基因中，76.1%的mRNA和蛋白質表達呈一致性的性別偏向。蛋白質和mRNA之間性別偏向表達的一致性率為0.67。一致性性別偏向表達的基因富含參與細胞形態(tài)、細胞粘附、肌動蛋白絲組織、翻譯啟動和支鏈氨基酸降解的蛋白質。

4. 具有性別差異蛋白質表達的假定因果基因

作者研究了具有性別差異表達的基因是否與最近研究的24個精神病、神經(jīng)學和大腦形態(tài)特征的因果基因有關。通過多種方法，包括全蛋白質組關聯(lián)研究、孟德爾隨機化和共定位分析，鑒定了與這些特征一致的大腦蛋白質。共識別了651個因果基因-蛋白質對，其中97個具有性別差異蛋白質表達。大腦特征中25%的因果基因存在性別差異，其中33個在mRNA和蛋白質水平都有性別差異，28個方向一致。例如，CTNND1是多種精神病和神經(jīng)質的因果基因，性別差異表達方向一致。

圖3.具有性別差異蛋白質豐度的精神、神經(jīng)和大腦形態(tài)特征的因果基因

5.具有性別差異遺傳調節(jié)的假定因果基因

為了探究蛋白質豐度的性別差異遺傳調控對疾病的潛在影響，作者采用兩種方法來應對有限的數(shù)據(jù)和有限的性別分層GWAS結果。首先，交叉分析了已確定與精神、神經(jīng)學和大腦形態(tài)學特征相關的651個因果基因和本研究中發(fā)現(xiàn)的150個具有sb-pQTL的基因，發(fā)現(xiàn)了12個具有sb-pQTL的因果基因（圖4）。盡管進行了單一效應總和（SuSiE）回歸，但沒有發(fā)現(xiàn)每個基因存在多個獨立的因果變異。這12個基因影響了多個特征，其中三個還顯示性別差異的蛋白質豐度：ERLEC1、CNTN2和GIGYF2。

其次，進行了性別分層PWAS和共定位分析，以識別具有與一個性別因果關系一致的蛋白質。結果發(fā)現(xiàn)23種性別特異性因果蛋白，其中11種僅在女性中，12種僅在男性中顯著。進一步考察這些性別特異性因果蛋白的性別遺傳風險，發(fā)現(xiàn)其中14種具有性別差異遺傳風險的暗示證據(jù)。

圖4.性別特異性因果基因和蛋白質

總結

研究發(fā)現(xiàn)生物性別影響大腦蛋白表達和疾病，27% mRNA和13%蛋白有性別差異。僅5.5%基因在兩者都有差異，76%差異一致，并確定了150種蛋白有性別差異遺傳調控，與24種精神、神經(jīng)病因蛋白交集。研究揭示性別對大腦健康影響，促進未來研究。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41591-023-02509-y

參考文獻

Wingo AP, Liu Y, Gerasimov ES, et al. Sex differences in brain protein expression and disease [published online ahead of print, 2023 Aug 31]. Nat Med. 2023;10.1038/s41591-023-02509-y. doi:10.1038/s41591-023-02509-y

編譯作者：Ayden（brainnews創(chuàng)作團隊）

校審：Simon（brainnews編輯部）






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