我們知道了許多人類衰老的基本機(jī)制，可并不知道為什么有些人能活得那么久。

撰文 | Richard Faragher（布萊頓大學(xué)老年生物學(xué)教授），Nir Barzilai（阿爾伯特愛因斯坦醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)和遺傳學(xué)教授）

翻譯 | 小葉

如果一個(gè)男人現(xiàn)在35歲，他在未來十年內(nèi)離世的幾率只有1.5%，但當(dāng)他活到75歲，那么在85歲之前離世的幾率則增加到45% [1]。顯然，衰老對(duì)于健康來說是件壞事。不過，從好的方面看，我們對(duì)調(diào)控衰老和老年病的基礎(chǔ)機(jī)制的認(rèn)識(shí)突飛猛進(jìn)。

一些與生命過程密切相關(guān)的東西，比如干細(xì)胞供給和細(xì)胞間通訊，有時(shí)被稱為“衰老標(biāo)志物”[2]，它們?cè)谏缙谧屛覀兘】党砷L。但當(dāng)這些東西開始衰敗時(shí)，問題隨之出現(xiàn)?？茖W(xué)家不斷展開臨床試驗(yàn)，以確定靶向這些標(biāo)志物是否能改善糖尿病腎病[3]、免疫功能的各個(gè)方面[4]、以及衰老相關(guān)的肺部瘢痕[5]等等。到目前為止進(jìn)展不錯(cuò)。

譯者注：2013年一篇發(fā)表于《細(xì)胞》（Cell）的綜述文章[2]總結(jié)了九大衰老標(biāo)志物，包括基因組不穩(wěn)定性、端粒磨損、表觀遺傳變化、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失、營養(yǎng)感知功能失調(diào)、線粒體功能障礙、細(xì)胞衰老、干細(xì)胞耗竭和細(xì)胞間通訊變化。

但遺憾的是，衰老生物學(xué)中仍有許多懸而未決的大問題。為了評(píng)估這些問題的實(shí)質(zhì)以及解決方法，美國衰老研究協(xié)會(huì)（AFAR）最近召開一系列會(huì)議，聚集頂尖科學(xué)家和醫(yī)生。專家們一致認(rèn)為，理解百歲以上老人的特殊生物學(xué)機(jī)制是一項(xiàng)關(guān)鍵挑戰(zhàn)。

在英國，這些百歲壽星只占人口不足0.02%，他們卻已經(jīng)比同輩人多活了近50年，因?yàn)樯鲜兰o(jì)20年代出生的人平均壽命不到55歲。他們是怎么做到的？

我們知道，百歲老人能活這么久是因?yàn)樗麄兲貏e健康。與大部分普通人相比，他們的健康狀態(tài)能保持約30年，而當(dāng)他們生病時(shí)，也只會(huì)持續(xù)很短的時(shí)間。這種“發(fā)病率壓縮”[6]顯然對(duì)他們非常有益，也有利于整個(gè)社會(huì)。在美國，百歲老人生命最后兩年的醫(yī)療費(fèi)用只有70歲逝世的人費(fèi)用的三分之一（大多數(shù)百歲老人甚至不用看醫(yī)生）。

百歲老人的后代往往也比平均人口健康得多，這表明他們遺傳到了父母的一些有益因子。但究竟是遺傳因素還是環(huán)境因素呢？

百歲老人并不總健康生活

百歲老人是健康生活的典范嗎？對(duì)普通大眾來說，注意體重，不抽煙，適度飲酒，每天至少吃5份水果和蔬菜，就能比完全不注意健康生活的人多活14年[7]。這一差異超過了英國最富裕和最貧困地區(qū)間所見到的差異，所以，出于直覺，良好的生活方式能幫助人們活過一個(gè)世紀(jì)。

但令人意外的是，事實(shí)并非完全如此。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[8]，德系猶太百歲老人60%以上大半生都是“老煙槍”，其中一半的人還同時(shí)肥胖，不到一半的人也就稍微運(yùn)動(dòng)兩下，素食者更是不到3%。而且，這些百歲老人的后代并不比普通人更有健康意識(shí)。

但是，與食物消耗、財(cái)富和體重相同的同輩人相比，這些百歲老人患心血管疾病的概率只有50% [9]。也就是說，這些人體內(nèi)與生俱來有著異于常人之處。

一個(gè)大秘密

因此，有沒有可能是什么罕見遺傳因素呢？如果有的話，存在兩種運(yùn)作機(jī)制。其一，百歲老人可能攜帶能延長壽命的異?；蜃儺?；或者反過來，他們可能缺乏導(dǎo)致晚年疾病或損傷的常見基因變異。一些研究，包括我們自己的研究[10]，已經(jīng)表明，百歲老人擁有的不良基因變異和普通人一樣多。

還有一些人甚至攜帶兩種已知的阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)基因（APOE4）拷貝，卻不會(huì)得病。所以，一個(gè)合理的假設(shè)就是百歲老人攜帶罕見的有益基因變異，而非缺少致病基因。目前可獲取的最佳數(shù)據(jù)與該結(jié)論一致。

超過60%的百歲老人都擁有基因變化，在生命早期調(diào)控生長的基因發(fā)生了改變。在其他物種中也能觀察到長壽個(gè)體的存在，而百歲老人正是人類物種的杰出代表。大部分人都知道，小型犬要比大型犬活得更長久[11]，但很少有人注意到，這是動(dòng)物界的普遍現(xiàn)象。矮種馬的壽命長于一般馬[12]；許多擁有矮化突變的實(shí)驗(yàn)室小鼠活得也比正常體型的小鼠更久[13]。造成這一現(xiàn)象的一個(gè)潛在原因是IGF-1生長激素的水平降低了，盡管人類壽星不一定比其他人更矮小[14]。

小型犬比大型犬更長壽 圖片來源：anetapics/Shutterstock

顯然，生長激素在生命早期非常必要，但越來越多的證據(jù)表明，從中年至晚年，高水平的IGF-1與晚年疾病的增加相關(guān)聯(lián)[15]。而其中具體的作用機(jī)制仍待闡釋。然而，在百歲老人群體中，生長激素水平最低的女性還是比水平最高的女性活得更久[16]。而且前者的認(rèn)知功能和肌肉功能也更發(fā)達(dá)。

不過，這無法徹底解決問題。百歲老人在其他方面也與眾不同。例如，他們的膽固醇水平往往很好，這暗示著長壽可能出于多種原因。

總而言之，長壽老人是“自然實(shí)驗(yàn)”的成果。他們向我們證明，即便個(gè)體受到風(fēng)險(xiǎn)遺傳基因的影響，抑或是自主選擇忽略健康信息，也有可能活得更健康長久——只要擁有一些人們尚不了解的罕見突變。

理解這些機(jī)制的確切運(yùn)作原理有助于科學(xué)家研發(fā)新藥，或者其他干預(yù)手段，能在關(guān)鍵時(shí)刻靶向關(guān)鍵組織中的生物過程。如果這一切都能成為現(xiàn)實(shí)，那也許我們中有更多人能見到下一個(gè)世紀(jì)的陽光。不過，在那之前，還是要謹(jǐn)慎聽從百歲老人的生活秘訣。

參考文獻(xiàn)

[1] https://academic.oup.com/jnci/article/100/12/845/882914

[2] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867413006454#!

[3] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352396419305912

[4] https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.aaq1564

[5] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352396418306297

[6] https://agsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jgs.14222

[7] https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12916-016-0630-6

[8] https://agsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1532-5415.2011.03498.x

[9] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29050682/

[10] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.13216

[11] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.12737

[12] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/age.12416

[13] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29653683/

[14] https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.1602025

[15] https://www.pnas.org/content/105/9/3438

[16] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.12213

本文譯自Why it’s still a scientific mystery how some can live past 100 – and how to crack it原文鏈接：https://theconversation.com/why-its-still-a-scientific-mystery-how-some-can-live-past-100-and-how-to-crack-it-172020