編者按

纖毛是一類衍生于中心體并突出于細(xì)胞表面的古老細(xì)胞器，廣泛分布于自然界的真核生物中。在人體中，纖毛存在于幾乎所有類型的細(xì)胞中。研究發(fā)現(xiàn)纖毛在多種生理過程中發(fā)揮功能，包括運(yùn)動(dòng)、知覺感知、信號(hào)傳導(dǎo)和調(diào)控細(xì)胞周期等，對(duì)維持生物體的正常生理和發(fā)育至關(guān)重要。Esben Lorentzen實(shí)驗(yàn)室揭示了15個(gè)亞基IFT-B復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，為今后開發(fā)新藥，對(duì)抗與纖毛構(gòu)造缺乏有關(guān)的疾病奠定了基礎(chǔ)。

"Researchers reveal the structure of the IFT-B complex, essential for formation of the cilium organelle"

Copyright@Lisbeth Heilesen, Aarhus University

纖毛是為真核細(xì)胞提供運(yùn)動(dòng)、感覺接收和胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)外部刺激的細(xì)胞器。它們由22種不同的雙向運(yùn)動(dòng)蛋白質(zhì)組裝和維持，這些蛋白質(zhì)組裝成IFT-A和IFT-B復(fù)合體，由分子馬達(dá)驅(qū)動(dòng)。

纖毛在人體細(xì)胞中的構(gòu)建失敗導(dǎo)致纖毛癥的綜合征疾病，可表現(xiàn)為耳聾、失明、肥胖、器官位置顛倒、腦內(nèi)液體積聚、腎臟形成囊腫、骨骼異常、多指癥、不育和反復(fù)肺部感染。

雖然IFT蛋白的第一個(gè)結(jié)構(gòu)分析在11年前就已發(fā)表，但較大的IFT復(fù)合體的完整結(jié)構(gòu)解析一直受到技術(shù)困難的阻礙并帶來很多挑戰(zhàn)。IFT復(fù)合體具有高度柔性和多種構(gòu)象，這可能是協(xié)調(diào)多種不同貨物蛋白的相互作用所必需的。

現(xiàn)在，來自奧胡斯大學(xué)分子生物學(xué)和遺傳學(xué)系Esben Lorentzen實(shí)驗(yàn)室的一個(gè)研究小組與來自歐登塞、德國(guó)和瑞士的研究小組一起，利用結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)方面的最新進(jìn)展，揭示了15個(gè)亞基IFT-B復(fù)合物的結(jié)構(gòu)。該結(jié)果發(fā)表在EMBO雜志上。

這些新的結(jié)果使科學(xué)家們能夠獲得更多關(guān)于纖毛的知識(shí)，以便開發(fā)出新的藥物，用來對(duì)抗與纖毛構(gòu)造缺乏有關(guān)的疾病。

從結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)到實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證和生物影響

近乎完整的IFT-B復(fù)合物的結(jié)構(gòu)模型代表了十多年來對(duì)纖毛形成機(jī)制研究的高潮。

IFT-B的結(jié)構(gòu)顯示了一個(gè)拉長(zhǎng)的和高度柔性的復(fù)合體，與之前的低分辨率原位冷凍電子斷層掃描重建的IFT蛋白聚合成的火車一致。有趣的是，新數(shù)據(jù)揭示了IFT-B復(fù)合物的兩種構(gòu)型，可能反映了雙向驅(qū)動(dòng)IFT火車所需的構(gòu)象變化。

該研究小組的數(shù)據(jù)展示了一個(gè)結(jié)構(gòu)框架，以了解IFT-B復(fù)合物的組裝、功能和纖毛類疾病突變體。IFT54突變體小鼠不能形成纖毛，因此不能進(jìn)行正常的胚胎發(fā)育，這突出說明了IFT對(duì)于纖毛的形成和機(jī)體的發(fā)育至關(guān)重要。因此，由IFT-B基因突變引起的纖毛癥患者有望產(chǎn)生可行的IFT顆粒，至少支持一定程度的纖毛形成和功能。

研究人員在IFT-B結(jié)構(gòu)上繪制了超過15個(gè)引起B(yǎng)ardet-Biedl綜合征、短肋胸廓發(fā)育不良或窒息性胸廓萎縮的突出的纖毛疾病突變體。這些疾病突變體往往干擾IFT-B的穩(wěn)定性和貨物裝載，特別是對(duì)于最嚴(yán)重的纖毛疾病。

水木未來丨視界iss.39Credit@Lisbeth Heilesen, Aarhus University

"Researchers reveal the structure of the IFT-B complex, essential for formation of the cilium organelle"