巧合的是，昨天其實想寫一直有關(guān)注的齊魯制藥的免疫治療組合抗體QL1706（艾帕洛利單抗/托沃瑞利單抗、PD-1/CTLA-4組合抗體新藥）的研究進(jìn)度，但時間太晚，本身太累，就竄了一篇包含齊魯制藥在內(nèi)的企一代和二代之間權(quán)力交接的文章：國內(nèi)巨型醫(yī)藥企一代的權(quán)利交接丨2021年命運的齒輪開始轉(zhuǎn)動。未曾想到，早上就刷到齊魯制藥PD-1/CTLA-4組合抗體新藥申報上市的消息，遂就已經(jīng)整理的PD-(L)1/CTLA-4雙抗，以及齊魯制藥獨特的PD-1/CTLA-4組合抗體新藥的各瘤種研究進(jìn)度進(jìn)行匯總。

首先開篇名義，最核心的圖呈現(xiàn)如下：

為何把肝膽胰單獨紅框標(biāo)注出來，是因為隨著FDA和CDE有關(guān)雙抗賽道研發(fā)內(nèi)卷的態(tài)勢，為避免PD-1的過度競爭，對于雙抗的瘤種選擇有所規(guī)定，要聚焦PD-1抗體尚未滿足的臨床需求。肝膽胰毫無疑問是其中的難點和痛點問題。以已經(jīng)獲得諸多免疫適應(yīng)癥的肝癌為例。

——解決肝癌的臨床用藥痛點問題——

2023年8 月 1 日，戊戌數(shù)據(jù)庫顯示，齊魯制藥 QL1706 注射液啟動一項 II/III 期肝癌臨床試驗：QL1706聯(lián)合用藥對比信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療晚期肝細(xì)胞癌患者的隨機(jī)、對照、開放、多中心II/III期臨床研究（CTR20232313）。

首先我們看下這項研究的合理性。首先是QL1706的作用機(jī)制。
QL1706是齊魯制藥研發(fā)的雙功能組合抗體，利用新型組合抗體技術(shù)平臺MabPair，在單個細(xì)胞中以約2:1的比例同時生產(chǎn)2個工程化單克隆抗體，程序性死亡受體1（PD-1）IgG4抗體艾帕洛利單抗（Iparomlimab）和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）IgG1抗體托沃瑞利單抗（Tuvonralimab）。

Zhao et al. Journal of Hematology & Oncology (2023) 16:50

https://doi.org/10.1186/s13045-023-01445-1IF: 28.5?Q1

QL1706可同時抑制PD-1和CTLA-4，并且CTLA-4抗體成分在體內(nèi)具有更短的清除半衰期，在一個給藥周期內(nèi)，CTLA-4抗體暴露時間較短。因此QL1706既有同時阻斷PD-1和CTLA-4的協(xié)同作用機(jī)制，又降低了CTLA-4抗體產(chǎn)生的毒性。
其中，II?期臨床研究采用A+B+C VS A+B VS A+C 的析因設(shè)計，即QL1706+貝伐珠+化療 ?vs QL1706+化療 vs QL1706+貝伐珠，III期則采用II期選擇的QL1706+聯(lián)合用藥 vs 信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗。首先不管效果咋樣，單這樣設(shè)計的魄力就足夠大。在肝癌領(lǐng)域加用化療？原因在于信心不足還是其他，暫不可知。

自制幻燈
但肝癌領(lǐng)域，多靶點多抗體聯(lián)用已經(jīng)成為趨勢，也為雙抗的介入提供了最好的時機(jī)。

——宮頸癌產(chǎn)品研究進(jìn)度——

齊魯制藥?PD-1/CTLA-4組合抗體新藥

8月12日，CDE官網(wǎng)公示，齊魯制藥申報的1類新藥艾帕洛利單抗托沃瑞利單抗注射液上市申請已獲得受理。

CDE官網(wǎng)

申請的適應(yīng)癥應(yīng)該是宮頸癌二線，也許時間流轉(zhuǎn)，當(dāng)初K藥、O藥、Y藥首選的適應(yīng)癥不是黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤，選擇的是宮頸癌，也許適應(yīng)癥也早已經(jīng)獲批了。宮頸癌從機(jī)制上來講和實際用藥體會來看，還是免疫獲益型的癌種。且在這個癌種，已經(jīng)先后批準(zhǔn)了ADC、雙抗、PD-1單抗，有必要進(jìn)行梳理下。

宮頸癌 抗PD-1單抗

2023年6月30日，據(jù)國家藥監(jiān)局官網(wǎng)信息顯示，譽衡生物PD-1單抗賽帕利單抗注射液（商品名：譽妥）的新適應(yīng)癥獲批，用于治療既往接受過一線或以上含鉑標(biāo)準(zhǔn)化療后進(jìn)展的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移、PD-L1表達(dá)陽性（CPS≥1）的宮頸癌，這也是國內(nèi)首款獲批用于治療宮頸癌的PD-1抗體藥物。2021年8月，賽帕利單抗已被獲批用于治療復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。

據(jù)了解，本次獲批是基于賽帕利單抗治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的II期研究的積極數(shù)據(jù)。根據(jù)譽衡生物此前披露的新聞稿，在II期臨床試驗中，共納入105例PD-L1表達(dá)陽性（CPS≥1）的一線或以上含鉑標(biāo)準(zhǔn)化療后進(jìn)展的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者，截至2022年4月29日，在全分析集中（90例），賽帕利單抗單藥治療的客觀緩解率（ORR）達(dá)到27.8%，其中，5例患者（5.6%）獲得完全緩解（CR），20例患者（22.2%）獲得部分緩解（PR）。此外，中位總生存期（OS）為16.8個月，中位緩解持續(xù)時間（DOR）尚未達(dá)到。

宮頸癌ADC

再鼎醫(yī)藥-B(09688)發(fā)布公告，公司于2022年9月27日向美國證券交易委員會呈交表格8-K，宣布公司全資附屬公司再創(chuàng)醫(yī)藥(香港)有限公司與Seagen Inc訂立合作和許可協(xié)議，公司與Seagen同意合作開發(fā)及商業(yè)化TIVDAK (tisotumab vedotin)。根據(jù)該協(xié)議，公司自Seagen獲得于中國內(nèi)地、中國香港、中國澳門及中國臺灣地區(qū)開發(fā)及商業(yè)化TIVDAK的獨家授權(quán)。

根據(jù)該協(xié)議的條款，公司將向Seagen支付3000萬美元的預(yù)付款，另加于達(dá)到指定的開發(fā)及注冊里程碑后最高合共7800萬美元的開發(fā)及注冊里程碑付款及于達(dá)到指定的銷售里程碑后最高合共1.85億美元的銷售里程碑付款。Seagen亦將有權(quán)根據(jù)許可區(qū)域內(nèi)許可產(chǎn)品的年度銷售凈額按中十位數(shù)至低二十位數(shù)的分級百分比率收取若干特許權(quán)使用費，但于特定情況下可作出調(diào)減。

2021年9月20日，西雅圖遺傳學(xué)（Seagen）與Genmab A/S宣布其在研的tisotumab vedotin獲得FDA加速批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌，成為首個靶向TF（組織因子）的宮頸癌新藥，也是全球獲批的第12款A(yù)DC藥物。

tisotumab vedotin作用機(jī)制?tisotumab vedotin是一種新型ADC藥物，包含靶向組織因子（tissue factor, TF）的單克隆抗體部分，以及微管破壞劑—甲基金盞花素E（MMAE），TF在多種實體瘤中異常表達(dá)，能促進(jìn)腫瘤生長、新生血管生成和加快腫瘤轉(zhuǎn)移，tisotumab vedotin在與腫瘤細(xì)胞表面TF結(jié)合并內(nèi)化后，會釋放MMAE誘導(dǎo)細(xì)胞毒性，從而有效殺傷腫瘤細(xì)胞，在宮頸癌領(lǐng)域展示出非常好的治療效果。此次適應(yīng)癥的批準(zhǔn)正是基于宮頸癌領(lǐng)域的innovaTV 204研究（NCT03438396）的良好結(jié)果，該研究是一項開放標(biāo)簽、多中心、單臂試驗，共計入組101例復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者，69%的患者既往接受過貝伐珠單抗治療，用藥方案為tisotumab vedotin 2 mg/kg Q3W，主要研究終點為基于RESISITv1.1的 ORR(IRC)，次要終點為研究者評估的ORR，DOR，PFS，OS，安全性和耐受性。

?innovaTV 204研究患者瀑布圖隨訪結(jié)果良好，ORR為24%（95%CI:15.9%，33.3%），中位緩解期為8.3個月（95% CI:4.2，未達(dá)到）。TRAE（1-2級）為65%，TRAE（≥3級）為28%，包括血紅蛋白下降、疲勞、淋巴細(xì)胞減少、腹瀉和皮疹等PD-1/CTLA-4雙免疫ADC新藥tisotumab vedotin 獲得FDA的快速批準(zhǔn)上市，無疑是具有劃時代意義的。而在單抗及雙抗賽道，針對復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者，=年來也有多款產(chǎn)品帶來突破性進(jìn)展。2021年6月，Agenus宣布FDA已受理其抗PD-1單抗Balstilimab（研發(fā)代碼：AGEN2034）用于治療復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的上市申請，并獲得加速審評資格。

?AGEN2034?作用機(jī)制本次申請是基于ESMO 2020上提交的Balstilimab（抗PD-1單抗）單獨或聯(lián)合使用Zalifrelimab（抗CTLA-4單抗）在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移宮頸癌兩項獨立的Ⅱ期試驗（NCT03104699 和 NCT03495882）初步結(jié)果，Balstilimab單藥用于宮頸癌的總響應(yīng)率（ORR）為14%，聯(lián)合zalifrelimab的ORR為22%。難能可貴的是，雙免疫聯(lián)合方案在ORR和DOR數(shù)據(jù)上優(yōu)于Balstilimab單藥，不良事件卻沒有明顯增加。正式基于該雙免聯(lián)合方案展示出的良好療效的耐受性，2020年6月，貝達(dá)與美國公司Agenus達(dá)成合作，支付Agenus公司1500萬美元首付款，同時貝達(dá)投資以2000萬美元現(xiàn)金認(rèn)購Agenus增發(fā)的股份，貝達(dá)藥業(yè)取得在中國區(qū)域內(nèi)單用或聯(lián)用治療除膀胱內(nèi)給藥外的所有腫瘤學(xué)和非腫瘤學(xué)適應(yīng)癥的獨家開發(fā)并商業(yè)化Balstilimab和 Zalifrelimab的權(quán)利。PD-1/CTLA-4雙抗
無論是安進(jìn)的Balstilimab和 Zalifrelimab雙免聯(lián)合方案在宮頸癌領(lǐng)域的優(yōu)秀表現(xiàn)，還是施貴寶的“O + Y”雙免聯(lián)合方案獲批多個瘤種適應(yīng)癥，對我們啟示的一點是，阻斷PD-1和CTLA-4這兩個靶點能夠顯著提高治療效果。但毒副反應(yīng)一直是飽受詬病，國內(nèi)也有不少企業(yè)開發(fā)雙特異性單克隆抗體，期冀能夠獲得更好的突破。2022年6月，康方生物自主研發(fā)的抗腫瘤新藥卡度尼利單抗（cadonilimab）已正式獲批上市，用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌。公開資料顯示，這是全球首款獲批的PD-1/CTLA-4雙抗產(chǎn)品，同時也是中國首款獲批的本土雙特異性抗體。對于康方生物而言，卡度尼利單抗是繼PD-1抑制劑派安普利單抗之后，該公司第二款獲批上市的創(chuàng)新藥。

?AK104結(jié)構(gòu)圖

在2022年美國婦科腫瘤學(xué)會（SGO）婦科腫瘤年會上，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院吳小華教授以口頭報告形式發(fā)布了卡度尼利單抗治療經(jīng)含鉑化療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的2期臨床研究AK104-201研究（宮頸癌隊列）結(jié)果。結(jié)果表明，卡度尼利單抗單藥治療經(jīng)含鉑化療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌，無論患者PD-L1狀態(tài)，卡度尼利單藥2/3線治療的ORR達(dá)到33.0%，完全緩解（CR）率達(dá)到12%；治療PD-L1+患者（CPS≥1）的ORR高達(dá)43.8%。同時，治療組無進(jìn)展生存期也有顯著提升，生存期也有顯著延長。

2030年是《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》和《健康中國2030》綱要的共同關(guān)鍵節(jié)點，對于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌，如何有效提高5年生存率，尤為重要。tisotumab vedotin獲得FDA批上市，卡度尼利單抗（PD-1/CTLA-4雙抗）為代表的新型抗體藥物獲得NMPA獲批上市，從目前披露的數(shù)據(jù)來看，都是聚焦的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者，入組數(shù)量也都一百多例，ORR數(shù)據(jù)上，相對有優(yōu)勢的為雙抗藥物。而ADC和雙抗，也是目前后PD-1時代，極具潛力的代表性賽道，匯聚在既往無藥物可及的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌領(lǐng)域，正好一款是國際引進(jìn)國內(nèi)的產(chǎn)品，一款為自主研發(fā)的雙抗產(chǎn)品，極具歷史里程碑意義。衷心期望隨著藥物的不斷研發(fā)迭代，更多臨床上無藥可治的患者能夠早日被惠及，為相應(yīng)患者帶來最前沿的醫(yī)藥訊息也是本號的初衷所在。