星形膠質(zhì)細(xì)胞在大腦穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，是神經(jīng)元和突觸生理的調(diào)節(jié)元件。在抑郁癥( Major Depression Disorder，MDD )患者中發(fā)現(xiàn)了星形膠質(zhì)細(xì)胞的改變；然而，星形膠質(zhì)細(xì)胞Ca2 +信號(hào)在MDD中的作用尚不清楚。2023年9月29日馬德里卡哈爾研究所Gertrudis Perea研究團(tuán)隊(duì)在Molecular Psychiatry(IF=11.0) 雜志上發(fā)表“Dysfunctional serotonergic neuron-astrocyte signaling in depressive-like states”，揭示了抑郁樣狀態(tài)下的5羥色胺能神經(jīng)元-星形膠質(zhì)細(xì)胞信號(hào)通路功能失調(diào)，強(qiáng)調(diào)了星形膠質(zhì)細(xì)胞Ca2 +信號(hào)對(duì)大腦環(huán)路和行為的穩(wěn)態(tài)控制的重要作用，同時(shí)也提示了其對(duì)抑郁樣狀態(tài)的潛在治療價(jià)值。

1. 抑郁樣行為中星形膠質(zhì)細(xì)胞Ca2 +信號(hào)異常

應(yīng)激激素皮質(zhì)酮 ( corticosterone，Cort ) 經(jīng)口暴露處理的小鼠可復(fù)現(xiàn)快感缺失和無(wú)助樣行為。這反過(guò)來(lái)被慢性抗抑郁治療逆轉(zhuǎn)，被認(rèn)為是嚙齒類(lèi)動(dòng)物應(yīng)激性抑郁樣行為的模型。本研究使用慢性Cort處理幼年小鼠來(lái)評(píng)估慢性應(yīng)激對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞Ca2 +信號(hào)的影響。幼兒期應(yīng)激的動(dòng)物表現(xiàn)出焦慮樣行為增加，空間記憶能力下降和社交障礙。然后，我們首先證實(shí)了口服Cort導(dǎo)致頭發(fā)皮質(zhì)酮沉積水平增加而不影響皮質(zhì)酮血清水平，并延長(zhǎng)強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中的不動(dòng)時(shí)間，這支持了Cort誘導(dǎo)年輕小鼠抑郁樣行為的作用。同時(shí)，分析了Cort處理對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞Ca2 +信號(hào)的影響，記錄了對(duì)照和Cort處理小鼠mPFC處的體內(nèi)Ca2 +信號(hào)傳導(dǎo)。

圖1. Cort小鼠社交過(guò)程中星形膠質(zhì)細(xì)胞Ca2 +動(dòng)力學(xué)的改變

2. 抑郁樣狀態(tài)下改變5 -HT能驅(qū)動(dòng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞Ca2 +反應(yīng)

5 - HT系統(tǒng)功能失調(diào)參與了包括抑郁癥在內(nèi)的心境障礙。利用AAV5 - GFAP-cytoGCaMP6f選擇性地在mPFC星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，并在基礎(chǔ)狀態(tài)和局部5 - HT應(yīng)用下監(jiān)測(cè)局部Ca2 +信號(hào)，證實(shí)了Cort小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞Ca2 +信號(hào)通路的失調(diào)以及5 - HT誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)的選擇性下調(diào)。

圖2. 自發(fā)性和5 - HT誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞Ca2 +信號(hào)活動(dòng)

3. 5- HT誘導(dǎo)的突觸可塑性需要星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸能信號(hào)

通過(guò)調(diào)節(jié)突觸的結(jié)構(gòu)和生理特征，星形膠質(zhì)細(xì)胞已被證明在控制突觸傳遞和可塑性方面起著關(guān)鍵作用。本實(shí)驗(yàn)評(píng)估了星形膠質(zhì)細(xì)胞是否可能參與5 - HT驅(qū)動(dòng)的突觸可塑性。結(jié)果表明5 - HT通過(guò)激活5 - HT2R參與星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸釋放，進(jìn)一步激活神經(jīng)元mGluR1和NMDA受體，這有助于5 - HT驅(qū)動(dòng)的mPFC突觸可塑性。相反，Cort誘導(dǎo)小鼠表現(xiàn)出5 - HT介導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞Ca2 +信號(hào)減弱，不能刺激谷氨酸的釋放，與5 - HT介導(dǎo)的突觸可塑性異常有關(guān)。

4. 增強(qiáng)星形膠質(zhì)細(xì)胞Ca2 +信號(hào)可以減輕皮質(zhì)酮處理小鼠的行為學(xué)缺陷

除了情緒和情感反應(yīng)外，MDD還損害與注意力、執(zhí)行功能、學(xué)習(xí)和記憶相關(guān)過(guò)程的認(rèn)知能力。星形膠質(zhì)細(xì)胞Ca2 +信號(hào)和膠質(zhì)傳遞的改變已被證明影響執(zhí)行功能，如恐懼相關(guān)行為、決策和工作記憶任務(wù)。本研究在星形膠質(zhì)細(xì)胞中促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)Ca2+信號(hào)是否會(huì)對(duì)Cort小鼠的行為學(xué)表現(xiàn)產(chǎn)生顯著影響。首先，來(lái)自mPFC的星形膠質(zhì)細(xì)胞使用慢病毒注射，激活星形膠質(zhì)細(xì)胞Ca2+信號(hào)，小鼠的絕望行為下降、認(rèn)知能力改善。因此，在mPFC中操縱星形膠質(zhì)細(xì)胞Ca2+信號(hào)可以抵消Cort小鼠表現(xiàn)出的抑郁樣行為。

圖3. mPFC區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞Ca2 +信號(hào)的增強(qiáng)改善了Cort小鼠表現(xiàn)出的行為學(xué)缺陷

總結(jié)

本研究首次展示了小鼠模型中神經(jīng)元-星形膠質(zhì)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的異常，再現(xiàn)了抑郁樣狀態(tài)，將功能失調(diào)的星形膠質(zhì)細(xì)胞Ca2 +動(dòng)力學(xué)和5 - HT驅(qū)動(dòng)的突觸可塑性與行為損傷聯(lián)系起來(lái)。總的來(lái)說(shuō)，本研究揭示了在健康和應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁樣表型中，星形膠質(zhì)細(xì)胞的關(guān)鍵作用及其Ca2 +水平對(duì)于由mPFC驅(qū)動(dòng)的執(zhí)行功能的自上而下的調(diào)節(jié)。此外，本研究也強(qiáng)調(diào)了星形膠質(zhì)細(xì)胞作為這些神經(jīng)系統(tǒng)疾病的改善治療靶點(diǎn)的潛在價(jià)值。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41380-023-02269-8

參考文獻(xiàn)

González-Arias C, Sánchez-Ruiz A, Esparza J, et al. Dysfunctional serotonergic neuron-astrocyte signaling in depressive-like states [published online ahead of print, 2023 Sep 29]. Mol Psychiatry. 2023;10.1038/s41380-023-02269-8. doi:10.1038/s41380-023-02269-8

編譯作者：楠星（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）






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