冷腫瘤治療丨冷凍消融聯(lián)合動脈灌注PD-1抑制劑
冷腫瘤與熱腫瘤的概念現(xiàn)在提起的人較少了，為了標題字數(shù)符合30以內(nèi)，對于ICIs治療不起效的腫瘤冠以冷腫瘤的名頭。對于ICIs不起效的冷腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)镮CIs獲益的熱腫瘤的方式，既往多篇文章都有整理過。本文對于目前研究較少，但也有探索的動脈輸注PD-1抑制劑的研究進行整理。
免疫檢查點抑制劑（ICI）徹底改變了腫瘤治療領(lǐng)域，多種基于ICI的治療方法，如聯(lián)合化療和聯(lián)合局部治療，為治療實體腫瘤帶來了新的策略。盡管經(jīng)典的化療和放療仍然是大多數(shù)實體瘤的主要治療方法，但幾項精心設計的臨床試驗表明，ICIs有潛力成為多種實體瘤的一線治療方法。然而，研究表明，盡管T細胞是ICI治療的基石，但它們也會激活其他先天性和適應性免疫細胞，所有這些細胞都參與并協(xié)調(diào)腫瘤的控制，以及可能產(chǎn)生的腫瘤治療反應。
迄今為止，F(xiàn)DA已批準多種ICI藥物治療各種實體腫瘤，如泌尿上皮癌、非小細胞肺癌癌癥、肝細胞癌和默克爾細胞癌。然而，目前的證據(jù)表明，不同腫瘤對ICI治療的反應率差異很大。此外，最初對ICIs有反應的患者可能在隨后的治療中經(jīng)歷腫瘤進展，稱為獲得性耐藥性。因此，開發(fā)聯(lián)合療法至關(guān)重要，它可以讓更多的患者在出現(xiàn)耐藥性后繼續(xù)從免疫療法中受益。
20世紀70年代報道了冷凍消融后原發(fā)性前列腺腫瘤轉(zhuǎn)移的自發(fā)消退，結(jié)果表明這種消退可能是免疫介導的。冷凍消融通過滲透性休克或冰晶的物理損傷誘導腫瘤細胞死亡，導致細胞內(nèi)容物釋放到細胞外空間并激活免疫反應。臨床前動物實驗表明，冷凍消融治療顯著抑制腫瘤復發(fā)，并增加腫瘤對ICIs的敏感性。冷凍消融療法在治療晚期乳腺癌、肺癌、肝癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑色素瘤和胰腺癌方面顯示出了前景。然而，目前還沒有明確的研究來確定冷凍消融是否可以克服實體瘤的免疫抵抗。本研究旨在研究聯(lián)合治療策略的安全性和有效性，包括冷凍消融和PD-1抑制劑動脈灌注治療免疫治療失敗后的實體瘤患者。
研究目的
探討冷凍消融聯(lián)合動脈灌注PD-1抑制劑克服晚期實體瘤免疫抵抗的有效性。
患者選擇
回顧了2021年6月至12月在福建醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院接受冷凍消融和PD-1抑制劑動脈灌注聯(lián)合治療的9名晚期實體瘤患者的病歷。治療是根據(jù)患者的意愿和由腫瘤學家、介入放射科醫(yī)生、放療科醫(yī)生和外科醫(yī)生組成的多學科團隊的建議確定的。
納入標準如下：
組織學診斷的惡性腫瘤；
不可切除或遠處轉(zhuǎn)移；
既往PD-1抑制劑治療失??；
ECOG-PS =0或1分；
至少有一個RECIST 1.1測量的病灶；
沒有自身免疫性疾病的活動史或有記錄的病史；
在聯(lián)合治療階段至少能完成一個治療療程。
排除標準如下：
疾病進展前的額外治療；
ECOG-PS評分≥2
本研究根據(jù)1975年《赫爾辛基宣言》的倫理指南進行，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準（編號：MRCTA，F(xiàn)MU ECFAH（2022）246）。
研究方法
在這項初步回顧性研究中，9名實體瘤患者接受了冷凍消融聯(lián)合動脈灌注PD-1抑制劑的治療，這些PD-1抑制劑此前已被證明對這些實體瘤是無效的。
CIBERSORT軟件用于估計受攻擊腫瘤中腫瘤浸潤免疫細胞的水平。使用流式細胞術(shù)評估循環(huán)T細胞水平的變化。
主要終點是DCR（疾病控制率）和ORR（客觀反應率），次要終點是安全性。
具體操作方法，每個患者接受一個周期的聯(lián)合治療，如下所示：
在第1天，一個或兩個病灶，如果它們大于5厘米，被完全冷凍消融或不完全冷凍消融，則剩余的病灶則不進行治療；
在第3天（48小時內(nèi)），在消融靶器官中用PD-1抑制劑進行局部動脈灌注。隨后建議每3周用PD-1抑制劑進行局部動脈灌注，直到出現(xiàn)疾病進展、不可接受的毒性或隨訪失敗。
如果需要，第一次評估進展的患者可以接受第二次聯(lián)合治療。
既往的聯(lián)合治療，包括化療和酪氨酸激酶抑制劑，保持不變。
使用HYG KB-II系統(tǒng)進行冷凍消融（HYGEA Medical，中國香港）。靶病變由具有10年以上經(jīng)皮冷凍消融經(jīng)驗的介入放射科醫(yī)生根據(jù)技術(shù)因素選擇，如與主要肝內(nèi)血管的距離、與鄰近器官的距離、針頭插入的容易程度以及患者的癥狀，如疼痛。所有手術(shù)均在2%利多卡因局部麻醉下進行。在計算機斷層掃描（CT）引導下，將冷凍探針插入目標病變。然后激活液氮低溫系統(tǒng)，將尖端的溫度迅速降低至?180至?196°C之間，形成一個凍結(jié)10-15分鐘的冰球。術(shù)中進一步進行CT掃描，以確認冰球覆蓋了腫瘤區(qū)域。然后打開無水乙醇主動解凍系統(tǒng)以達到50–80°C的溫度，并進行5–15分鐘的主動解凍。冷凍消融和主動解凍循環(huán)重復兩次。冷凍消融后，再次進行CT掃描，以確定是否發(fā)生了出血、肺氣腫或其他并發(fā)癥。
用2.8-F微導管（Boston Scientific Corporation，Natick，MA，USA）進行PD-1抑制劑的經(jīng)動脈輸注，該微導管被選擇性地放置到對應于消融腫瘤的器官的供血動脈中，并且用PD-1抑制劑和100 mL生理鹽水均勻輸注動脈約2小時（50 mL/h）。
采用一根2.8F微導管（Boston Scientific Corporation，Natick，MA，USA）進行PD-1抑制劑的經(jīng)動脈輸注，該導管被超選擇的放置于對應于消融腫瘤的供血動脈內(nèi)，并且均勻地在動脈血管內(nèi)輸注PD-1抑制劑和100 mL生理鹽水，輸注時間約為2小時（每小時50 mL）。
研究結(jié)果
2021年6月至12月，9名實體瘤患者接受了冷凍消融聯(lián)合動脈灌注PD-1抑制劑的治療。
中位隨訪時間為5.8個月。我們記錄了兩名患者的客觀緩解率（22.22%）。最佳的總體反應是2例（22.22%）為PR（Partial Response）、1例（11.11%）SD（Stable Disease），而6例（66.67%）患者PD（Progressive Disease）。然而，未達到中位總生存時間。中位PFS（無進展生存期，Progression-Free Survival）為2.4個月。
與治療相關(guān)的嚴重不良事件包括1例腹部感染和1例上消化道出血，干預治療后治愈。
CIBERSORT軟件證實了冷凍消融在調(diào)節(jié)腫瘤浸潤免疫細胞方面的重要性。因此，在給予聯(lián)合治療后，觀察到受攻擊腫瘤中巨噬細胞從M2表型向M1表型的極化以及循環(huán)CD4+T細胞水平的逐漸增加。
研究結(jié)論
冷凍消融聯(lián)合動脈灌注PD-1抑制劑具有克服晚期實體癌患者免疫抵抗的潛在療效和安全性。
聯(lián)合治療導致受攻擊腫瘤中巨噬細胞從M2表型極化為M1表型，以增強抗腫瘤免疫。
參考文獻
Wei F, Guo R, Yan Y, Lin R, Chen J and Lin Z (2022) Investigation of the efficacy and safety of cryoablation and intra-arterial PD-1 inhibitor in patients with advanced disease not responding to checkpoint inhibitors: An exploratory study.Front. Immunol. 13:990224.doi: 10.3389/fimmu.2022.990224
