【E9R1】臨床試驗(yàn)案例分析
背景
2022年1月21日，我國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式適用ICH E9R1。作為對E9的增補(bǔ)，E9R1強(qiáng)調(diào)了因果治療效應(yīng)的重要性，定義治療效應(yīng)為相同受試者在不同治療條件下可能發(fā)生的結(jié)果的比較。估計(jì)目標(biāo)estimand則是對治療效應(yīng)地精確描述，它在群體層面總結(jié)了相同患者在不同治療條件下的結(jié)果。臨床試驗(yàn)中的estimand決定了臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和分析方法。
E9R1提出了估計(jì)目標(biāo)的五大屬性，包括目標(biāo)人群(population)、治療(處理)(treatment)、目標(biāo)變量(或終點(diǎn))(variable or endpoint)、伴發(fā)事件(intercurrent event, ICE)以及伴發(fā)事件的處理策略、和群體層面匯總(population-level summary)。通過對這些屬性來精確地定義治療效應(yīng)。
案例
治療反流性食管炎的隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)[1]。研究為多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽性藥物平行對照的Ⅲ期臨床研究，旨在評估試驗(yàn)藥物的療效和安全性。試驗(yàn)以8周內(nèi)經(jīng)內(nèi)鏡檢查證實(shí)的反流性食管炎愈合率為主要療效終點(diǎn)進(jìn)行非劣效評價，非劣效界值取-10%。
符合入排標(biāo)準(zhǔn)的反流性食管炎受試者，按照1:1的比例隨機(jī)分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M，分層因素為內(nèi)鏡下食管炎的洛杉磯(LA)分級。服藥均為每日服用一次試驗(yàn)藥或陽性對照藥。所有受試者在治療4周后給予內(nèi)鏡檢查，如內(nèi)鏡檢查顯示食管炎愈合，則終止治療；如食管炎尚未愈合則繼續(xù)治療4周。治療過程中將通過內(nèi)鏡檢查、臨床癥狀評分表來采集療效數(shù)據(jù)從而進(jìn)行療效評價；通過采集實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)、不良事件等來評價藥物的安全性。
分析
估計(jì)目標(biāo)
對于估計(jì)目標(biāo)的定義，重點(diǎn)關(guān)注下治療和ICE及其處理策略。
對于治療而言，試驗(yàn)組受試者需每日1次服用試驗(yàn)藥物及陽性藥物模擬劑，對照組受試者需每日1次服用陽性藥物及試驗(yàn)藥物模擬劑，連續(xù)服用4-8周。具體療程根據(jù)治療第4周的內(nèi)鏡檢查結(jié)果顯示食管炎是否愈合來確定。
對于ICE及其處理策略，如下：
統(tǒng)計(jì)分析
本試驗(yàn)為非劣效實(shí)驗(yàn)，主要估計(jì)目標(biāo)以全分析集FAS為主要分析人群，依據(jù)ITT原則，盡可能避免排除受試者帶來的因果效應(yīng)推斷的偏倚問題。
群體層面的匯總，計(jì)算試驗(yàn)組與對照組間8周內(nèi)經(jīng)內(nèi)鏡檢查證實(shí)反流性食管炎愈合的受試者的比例的差值及其95% CI。若率差的95% CI下限大于-10%，則可認(rèn)為非劣效結(jié)論成立。
其中，關(guān)于缺失數(shù)據(jù)的處理，基于兩類情況的缺失：
對于主要估計(jì)目標(biāo)中與ICE無關(guān)的數(shù)據(jù)缺失，即physical missing，如因提前退出試驗(yàn)而導(dǎo)致的數(shù)據(jù)缺失，采用non-response imputation進(jìn)行處理；
對于主要估計(jì)目標(biāo)中與ICE相關(guān)的數(shù)據(jù)缺失，采用上面表格中的hypothetical strategy，按照未愈合進(jìn)行保守估計(jì)。
敏感性分析
在非劣效研究中缺失數(shù)據(jù)的敏感性分析對于評價研究結(jié)論的穩(wěn)健性，比在優(yōu)效性試驗(yàn)中有著更大的價值和重要性。如果試驗(yàn)中包含了較多混雜因素帶來的伴發(fā)事件，采用假想策略，即使主要統(tǒng)計(jì)分析達(dá)到了非劣效結(jié)論，但是缺失數(shù)據(jù)的敏感性分析仍可能顯示試驗(yàn)結(jié)論的不穩(wěn)健。
因而，本研究采用以下敏感性分析：
由于主要缺失數(shù)據(jù)處理方法采用NRI方法進(jìn)行處理，因此，僅對對照組8周內(nèi)內(nèi)鏡檢查結(jié)果中的缺失值由未愈合轉(zhuǎn)為愈合的受試者數(shù)進(jìn)行tipping point analysis，尋找試驗(yàn)結(jié)論從非劣效轉(zhuǎn)為劣效的臨界點(diǎn)；
考慮到對物理缺失數(shù)據(jù)的NRI處理方法，以及與伴發(fā)事件相關(guān)的缺失數(shù)據(jù)假定未發(fā)生愈合的處理方法，可能會降低非劣效檢驗(yàn)的檢定敏感性，因此，還將按照其所在組別的愈合情況進(jìn)行多重填補(bǔ)，并基于填補(bǔ)后的數(shù)據(jù)集進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析后，采用Rubin方法將基于填補(bǔ)后數(shù)據(jù)集的分析合并后得到試驗(yàn)組與對照組間8周內(nèi)反流性食管炎愈合的受試者比例差值及其95%CI，進(jìn) 行非劣效評價；
采用經(jīng)
調(diào)整的基于對照組多重填補(bǔ)(jump to reference, J2R)。根據(jù)對照組非缺失數(shù)據(jù)所計(jì)算的反應(yīng)率
，對于對照組中8周內(nèi)內(nèi)鏡檢查結(jié)果基于Bernoulli(
)進(jìn)行多重填補(bǔ)，并基于填補(bǔ)后的數(shù)據(jù)集進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析后，采用Rubin方法將基于填補(bǔ)后數(shù)據(jù)集的分析合并后得到試驗(yàn)組與對照組間8周內(nèi)反流性食管炎愈合的受試者比例差值及其95%CI。其中，
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Reference
[1]
案例: DIA估計(jì)目標(biāo)及敏感性分析藍(lán)皮書
