前言

《藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移，看這一篇就夠了（1）》中綜述了當(dāng)前關(guān)于研發(fā)方（轉(zhuǎn)出方）領(lǐng)域藥品三種常規(guī)技術(shù)轉(zhuǎn)移的情形，藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移方面的國(guó)內(nèi)外法規(guī)以及第一種情形的技術(shù)轉(zhuǎn)移詳細(xì)闡述，即小試規(guī)模的技術(shù)轉(zhuǎn)移。

本篇即將結(jié)合多年藥品技術(shù)轉(zhuǎn)產(chǎn)應(yīng)用實(shí)踐對(duì)最常見的技術(shù)轉(zhuǎn)移，第二類的技術(shù)轉(zhuǎn)移，即“小試確認(rèn)工藝轉(zhuǎn)生產(chǎn)（GMP條件下的試生產(chǎn)/工藝驗(yàn)證）放大的技術(shù)轉(zhuǎn)移”（以下簡(jiǎn)稱“小試轉(zhuǎn)產(chǎn)放大”）進(jìn)行實(shí)施過程的闡述。本文講的“小試轉(zhuǎn)產(chǎn)放大”中的“小試”是廣義的，包含工藝放大批/中試批 ；“轉(zhuǎn)產(chǎn)放大”是指GMP條件下的試生產(chǎn)或者驗(yàn)證。

技術(shù)轉(zhuǎn)產(chǎn)轉(zhuǎn)移涉及的內(nèi)容比較多，從工藝實(shí)施規(guī)模角度而言，是批量放大的概念，對(duì)工藝耐用性以及檢測(cè)方法耐用性的考驗(yàn)；從質(zhì)量體系文件角度而言，是從研發(fā)質(zhì)量體系轉(zhuǎn)入GMP監(jiān)管下質(zhì)量體系的概念，工藝由開發(fā)階段進(jìn)入確認(rèn)階段，從靈活開發(fā)受控轉(zhuǎn)入所有活動(dòng)高度受控，塵埃落定的階段。質(zhì)量體系的變化，要求對(duì)工藝技術(shù)以及分析檢測(cè)方法進(jìn)行轉(zhuǎn)移，要求對(duì)放大實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)、分析方法轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)、合規(guī)性風(fēng)險(xiǎn)等諸多內(nèi)容進(jìn)行評(píng)估后實(shí)施。下面我們結(jié)合工作開展實(shí)際，對(duì)該類型的技術(shù)轉(zhuǎn)移展開論述。

一般來(lái)講，轉(zhuǎn)出方（研發(fā)）需要完成質(zhì)量/工藝技術(shù)包的整理，內(nèi)容需要涵蓋質(zhì)量部起草各種文件所需的基本內(nèi)容以及技術(shù)轉(zhuǎn)移的要點(diǎn)及工藝參數(shù)，包括評(píng)估確定的關(guān)鍵工藝參數(shù)，接收方（生產(chǎn)/QA/QC）需要根據(jù)技術(shù)包起草與質(zhì)量體系匹配、工藝實(shí)施的一系列的配套文件，如工藝過程、空白批生產(chǎn)記錄、試生產(chǎn)/工藝驗(yàn)證方案、分析檢測(cè)方法的SOP、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、供應(yīng)商檔案等，同時(shí)質(zhì)量部還需牽頭做好供應(yīng)商審計(jì)、設(shè)備3Q驗(yàn)證、清潔及微生物分析方法開發(fā)及驗(yàn)證/確認(rèn)等準(zhǔn)備工作，本部分的項(xiàng)目管理需要著重關(guān)注轉(zhuǎn)產(chǎn)條件的具備與否，提前做好時(shí)間規(guī)劃，如新設(shè)備的采購(gòu)與驗(yàn)證、物料的采購(gòu)與檢驗(yàn)、供應(yīng)商審計(jì)、清潔方法/微生物分析方法的開發(fā)與驗(yàn)證/確認(rèn)等，一個(gè)環(huán)節(jié)沒有規(guī)劃協(xié)同好，往往導(dǎo)致項(xiàng)目進(jìn)度按月延期，工作流程圖如下圖所示。

▲ 圖1-項(xiàng)目轉(zhuǎn)產(chǎn)工作流程圖

上邊對(duì)工作流程做了概述，這個(gè)可能每個(gè)公司略有差異，但大部分通用。接下來(lái)，我來(lái)結(jié)合過往工作實(shí)際，舉例說明一下技術(shù)包的常規(guī)模塊內(nèi)容。

正文

1、明確工作目標(biāo)

按確定的（小試確認(rèn)）處方工藝進(jìn)行放大生產(chǎn)，確定工藝的重現(xiàn)性，完成項(xiàng)目試生產(chǎn)或工藝驗(yàn)證，制備的產(chǎn)品符合產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

2、明確生產(chǎn)時(shí)間計(jì)劃安排

▲ 表1-技術(shù)轉(zhuǎn)產(chǎn)基本信息確認(rèn)表

3、生產(chǎn)地址

江蘇省XX市XX區(qū)XX路XX 號(hào)X號(hào)樓X車間片劑生產(chǎn)線。

4、主要內(nèi)容

（1）工藝驗(yàn)證：*批，批量：*片，生產(chǎn)：*批，批量：*片；

（2）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（包括原輔、包材、中間體和成品）復(fù)核；

（3）按工藝要求完成工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證；

（4）原輔料、包材、中間體及成品的檢驗(yàn)；

（5）其他：基于品種的特殊性的其它具體要求和注意事項(xiàng)。

5、工作流程及要求

（1）試生產(chǎn)及工藝驗(yàn)證前由研發(fā)方（轉(zhuǎn)出方）和生產(chǎn)方（接收方）共同召開涉及部門的產(chǎn)品交接首次會(huì)議，核實(shí)原輔包材用量及檢驗(yàn)結(jié)果、強(qiáng)調(diào)影響生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵因素，特別對(duì)于易降解的、溫濕度影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵信息及安全注意事項(xiàng)等進(jìn)行詳細(xì)解釋。

（2）工藝驗(yàn)證前由生產(chǎn)方（接收方）質(zhì)控部門進(jìn)行中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)核，復(fù)核無(wú)誤后進(jìn)行生產(chǎn)。

（3）生產(chǎn)的三批同時(shí)進(jìn)行工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證，驗(yàn)證方案由生產(chǎn)方擬定。

（4）工藝驗(yàn)證前需進(jìn)行試生產(chǎn)，如無(wú)可靠的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果論證（具體項(xiàng)目根據(jù)前期研究結(jié)果可有不同的論證方式），建議試產(chǎn)批需經(jīng)長(zhǎng)期、加速穩(wěn)定性試驗(yàn)3個(gè)月考察，總結(jié)評(píng)價(jià)合格后方可進(jìn)行正式生產(chǎn)，特殊情況需經(jīng)研發(fā)方（轉(zhuǎn)出方）副總及生產(chǎn)方質(zhì)量授權(quán)人批示。

（5）工藝驗(yàn)證應(yīng)至少為3批，批量由研發(fā)方（轉(zhuǎn)出方）和生產(chǎn)方（接收方）共同確定，應(yīng)滿足生產(chǎn)能力及國(guó)家相關(guān)法規(guī)、指導(dǎo)原則要求。

（6）工藝驗(yàn)證用工藝規(guī)程、批生產(chǎn)及包裝記錄、工藝驗(yàn)證方案由生產(chǎn)方（接收方）按研發(fā)方（轉(zhuǎn)出方）提供的工藝技術(shù)文件完成。如需進(jìn)行設(shè)備驗(yàn)證，設(shè)備驗(yàn)證方案由生產(chǎn)方（接收方）完成。如需進(jìn)行清潔驗(yàn)證，清潔驗(yàn)證方案由生產(chǎn)方（接收方）完成。驗(yàn)證方案由南京研發(fā)方（轉(zhuǎn)出方）和生產(chǎn)方共同審核確認(rèn)。生產(chǎn)檢驗(yàn)等流程按生產(chǎn)方（接收方）常規(guī)生產(chǎn)流程進(jìn)行。

（7）工藝驗(yàn)證結(jié)束后，應(yīng)由生產(chǎn)方（接收方）組織進(jìn)行評(píng)估總結(jié)。

（8）工藝接收及驗(yàn)證合格的評(píng)價(jià)和判斷依據(jù)：

①工藝驗(yàn)證過程均在擬上市生產(chǎn)車間進(jìn)行，驗(yàn)證的批量符合車間設(shè)備的生產(chǎn)能力，且符合國(guó)家相關(guān)法規(guī)、指導(dǎo)原則的要求。

②連續(xù)三批驗(yàn)證結(jié)果均達(dá)到預(yù)定要求。

③原輔料、內(nèi)包材具有合法來(lái)源，供應(yīng)商審計(jì)合格。

④在相同設(shè)備上，以相同的處方和生產(chǎn)工藝生產(chǎn)出三批合格的產(chǎn)品，生產(chǎn)過程無(wú)重大偏差。

⑤根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)制定合理的收率要求，工藝驗(yàn)證批次應(yīng)符合既定的要求，如達(dá)不到收率的，應(yīng)作出具體評(píng)價(jià)說明。

⑥中間產(chǎn)品、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)科學(xué)合理，具有可操作性，樣品檢測(cè)符合擬定標(biāo)準(zhǔn)。

（9）研發(fā)方（轉(zhuǎn)出方）對(duì)生產(chǎn)的三批進(jìn)行技術(shù)指導(dǎo)，在生產(chǎn)過程中出現(xiàn)工藝問題或在檢驗(yàn)過程中出現(xiàn)異常情況，研發(fā)方（轉(zhuǎn)出方）需協(xié)助解決。

6、原輔料及設(shè)備情況

（1）原輔包及對(duì)照品信息應(yīng)至少包括以下信息：名稱、批處方量、總量（*批）、生產(chǎn)商、提供方；

（2）主要生產(chǎn)設(shè)備信息，應(yīng)至少包括工序、設(shè)備名稱、型號(hào)、設(shè)備參數(shù)及生產(chǎn)能力等；

（3）主要檢驗(yàn)設(shè)備信息，應(yīng)至少包括設(shè)備名稱、型號(hào)、廠家等；

（4）質(zhì)量檢驗(yàn)涉及主要試劑（明確誰(shuí)來(lái)準(zhǔn)備）匯總，應(yīng)至少包括樣品、檢驗(yàn)項(xiàng)目、具體型號(hào)規(guī)格等內(nèi)容。

以上信息如有特殊情況，需要具體說明，匯總結(jié)果建議以表格形式呈現(xiàn)。

7、處方工藝及流程圖

詳見附件1。

8、工藝轉(zhuǎn)移說明

（1）雙方技術(shù)人員本著互相學(xué)習(xí)的合作精神，努力配合、及時(shí)溝通，共同商討，以保證工藝轉(zhuǎn)移的順利推進(jìn)；

（2）根據(jù)工藝轉(zhuǎn)移物料、設(shè)備等實(shí)際情況，經(jīng)雙方技術(shù)人員溝通確認(rèn)，可適當(dāng)調(diào)整樣品制備批次、批量；

（3）工藝轉(zhuǎn)移過程中生產(chǎn)、檢驗(yàn)的過程及結(jié)果由雙方實(shí)驗(yàn)技術(shù)人員共同確認(rèn)；

（4）由雙方技術(shù)人員共同撰寫總結(jié)報(bào)告，經(jīng)由雙方人員簽字確認(rèn)，工藝轉(zhuǎn)移的實(shí)驗(yàn)原始記錄及結(jié)果，以附件形式附于總結(jié)報(bào)告中。

（5）在生產(chǎn)方（接收方）生產(chǎn)及檢驗(yàn)等過程研發(fā)方（轉(zhuǎn)出方）應(yīng)遵守生產(chǎn)方（接收方）的相關(guān)管理制度。

9、樣品貯藏

如有樣品需在藥廠保存，包括中間體和成品，樣品貯藏基本信息應(yīng)至少包括名稱、批號(hào)、數(shù)量、包裝形式、來(lái)源、貯存條件、貯存周期等內(nèi)容，匯總信息以表格形式呈現(xiàn)。

附件1 處方工藝及工藝流程圖

1、處方

批處方信息應(yīng)至少包括成分、單劑量用量、批處方用量、作用、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)等內(nèi)容，匯總信息以表格形式呈現(xiàn)。

2、工藝描述（含包裝。請(qǐng)盡量細(xì)化參數(shù)）

3、工藝關(guān)鍵控制點(diǎn)（列表）

▲ 表2-生產(chǎn)工藝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估說明

注：“/”標(biāo)示不適用

4、工藝流程圖

5、取樣計(jì)劃表

過程取樣計(jì)劃表應(yīng)至少包括工序、測(cè)試項(xiàng)目、接收標(biāo)準(zhǔn)、取樣位置、個(gè)數(shù)、用量（g）、*分發(fā)部門、樣品取樣要求（器具、儲(chǔ)存條件）、*取樣人、*接收人等內(nèi)容，匯總信息以表格形式呈現(xiàn)。

注：（1）*在升級(jí)版本中銜接單中由接收方（生產(chǎn)方）填寫，其他由研發(fā)方（轉(zhuǎn)出方）初填。（2）此表只適用于試產(chǎn)階段，工藝驗(yàn)證階段可不填寫。

附件2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

1、原輔料包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

2、中間體、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

附件3、其他

1、安全防護(hù)措施

2、危廢處理要求