2023年鄭老師多門科研統(tǒng)計(jì)課程：多次直播，含孟德爾隨機(jī)化方法?

重復(fù)測(cè)量資料，一般是指對(duì)多個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行隨訪獲得的多結(jié)局資料。由于多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)存在著相關(guān)性，如何分析重復(fù)測(cè)量資料是一件棘手的任務(wù)。縱覽國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)，分析方法使用合理的文獻(xiàn)乏善可陳。很多人一想到重復(fù)測(cè)量資料就采用重復(fù)測(cè)量方差分析，這是不合適的觀念。因此，本文通過(guò)發(fā)表在JAMA雜志的一篇論文來(lái)與諸位分享重復(fù)測(cè)量資料的一種分析思路。

1.研究案例

研究案例為2019年11月底發(fā)表在JAMA雜志的一篇論文，研究的是藥物Bempedoic acid對(duì)心血管病高風(fēng)險(xiǎn)群體的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的降低作用。

以下為本研究的PICOS

Study design

三期，隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)

Patient

研究由北美及歐洲的91個(gè)臨床中心開展，?共有779名患有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病或有家族性高膽固醇血癥的患者參與，LDL-C水平高于70mg/dL(1.8mmol/L)，并已接受最大耐受劑量的他汀類藥物治療且治療效果不明顯。本研究將779名患者以2:1進(jìn)行隨機(jī)分組。

Intervention & control?

干預(yù)組：180mg?bempedoic acid(n=522)；對(duì)照組：安慰劑(n=257)

每日1次，持續(xù)52周。

Outcome

研究的主要終點(diǎn)為12周的LDL-C水平變化比例，次要終點(diǎn)包括血脂、脂蛋白和生物標(biāo)志物水平的變化。

2.深入分析

該研究設(shè)計(jì)為重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)，在4周、12周、24周、52周分別進(jìn)行測(cè)量，得到多次的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)，那對(duì)于此類重復(fù)測(cè)量資料該如何來(lái)分析研究結(jié)果呢？

重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的分析方法有很多，有簡(jiǎn)單的t檢驗(yàn)/F檢驗(yàn)，也有重復(fù)測(cè)量方差分析、廣義估計(jì)模型、線性混合模型等，以下將逐一進(jìn)行介紹。

第一種?基本的t檢驗(yàn)/F檢驗(yàn)

主要針對(duì)的是不同時(shí)間點(diǎn)的組間差異性。例如分別對(duì)第4周、第12周、第24周、第52周的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估，看看4個(gè)時(shí)間點(diǎn)的干預(yù)組和對(duì)照組之間有沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
此類方法簡(jiǎn)單但也存在問(wèn)題，如果上述4個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)的分析結(jié)果存在矛盾，有些時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)分析具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而有些沒有，那要如何下結(jié)論？研究的藥物bempedoic acid的治療對(duì)心血管病的高風(fēng)險(xiǎn)群體到底是有效還是無(wú)效？
第二種?重復(fù)測(cè)量方差分析

重復(fù)測(cè)量方差分析是重復(fù)測(cè)量資料的主要分析方法，我們通過(guò)對(duì)各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的效應(yīng)取一個(gè)平均值來(lái)探討總體上的差異性。但是，如果研究變量與時(shí)間效應(yīng)存在著交互作用，那分析結(jié)果就沒有任何意義。因此，我們還需要進(jìn)行基本的t檢驗(yàn)/F檢驗(yàn)來(lái)探討不同時(shí)間點(diǎn)的差異性。

第三種?廣義估計(jì)方程和線性混合模型
廣義估計(jì)方程是分析非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，線性混合模型也適用，但分析步驟稍顯復(fù)雜，以后有機(jī)會(huì)可以再論。

第四種?也就是今天要講的，也是一種基本的方法

?

3.JAMA論文如何分析？

本文涉及的這篇JAMA案例并未采用重復(fù)測(cè)量方差分析，反而采用的是較為簡(jiǎn)單的方法---類似于第一種方法：不同時(shí)間點(diǎn)的組間比較。文章為了避免上述的問(wèn)題出現(xiàn)，明確設(shè)置了主次要結(jié)局指標(biāo)。

3.1 明確主次要結(jié)局指標(biāo)

該案例將12周的LDL-C設(shè)定為主要結(jié)局指標(biāo)，如此就避免了上述第一種方法中可能出現(xiàn)不同時(shí)間點(diǎn)得到不同結(jié)果，以至于無(wú)法下最終結(jié)論的尷尬局面。而對(duì)于其他時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)，比如24周的LDL-C，研究者將其設(shè)為次要結(jié)局。

3.2 具體統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

t檢驗(yàn)、F檢驗(yàn)其實(shí)也可以使用，由于該研究為了控制混雜偏倚，采用的方法是協(xié)方差分析。文章中基本所有的結(jié)局指標(biāo)均是基于協(xié)方差分析方法分析的。（研究分析中把率視為定量數(shù)據(jù)指標(biāo)，這里有點(diǎn)意思，其實(shí)鄭老師覺得用差值也無(wú)可厚非）For efficacy analyses, patients were analyzed according to their randomization group. Safety analyses were performed using the safety population, which included all patients who received 1 or more doses of study drug. Percent changes from baseline in efficacy measures (other than hsCRP) were analyzed?using analysis of covariance with treatment group?and randomization stratification parameters as factors and baseline value as a covariate. Missing data were imputed using a pattern-mixture model (see statistical analysis plan in?Supplement 2).

1.3 多個(gè)結(jié)局指標(biāo)如何分析？
該案例將多個(gè)時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)拆分為多個(gè)結(jié)局指標(biāo)，那么就必須進(jìn)行多重比較。這也正是該文章的另外一個(gè)特點(diǎn)所在。

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