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本期關(guān)鍵詞：circRNA_0006420；肺癌；circNIPBL；膀胱癌（Bca）；circGPATCH2L；椎間盤退變（IVDD）；CircGNB1；骨關(guān)節(jié)炎（OA）；hsa_circ_0057105；腎細(xì)胞癌（RCC）。

1、circGPATCH2L的N6-甲基腺苷低甲基化通過TRIM28在椎間盤退變中調(diào)節(jié)DNA損傷和細(xì)胞凋亡。

標(biāo)題：N6-methyladenosine hypomethylation of circGPATCH2L regulates DNA damage and apoptosis through TRIM28 in intervertebral disc degeneration

期刊：Cell Death Differ

IF：12.4

通訊作者：王洪立、姜建元、鄒飛（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院）

發(fā)表日期：2023.08

DOI：10.1038/s41418-023-01190-5

摘要：環(huán)狀RNA（circRNAs）是一類非編碼RNA，已發(fā)現(xiàn)其參與椎間盤退變（IVDD）進程，而N6-甲基腺苷（m6A）廣泛存在于circRNAs中。在這里，作者確定了一個m6A甲基化水平較低的circRNA，即circGPATCH2L，在退變性椎間盤髓核組織中表達上調(diào)。在機制上，circGPATCH2L作為三部分模體含28（TRIM28）蛋白的誘餌，在402-452區(qū)域內(nèi)阻斷了TRIM28的磷酸化作用，抑制了P53的降解，從而促使DNA損傷的積累和細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致IVDD的進展。此外，經(jīng)過m6A甲基化的circGPATCH2L被YTHDF2-RPL10-RNase P/MRP復(fù)合物識別并進行內(nèi)核核酸內(nèi)切裂解，以維持髓核細(xì)胞的生理狀態(tài)。因此，作者的數(shù)據(jù)顯示了m6A修飾在調(diào)控環(huán)狀RNA豐度方面的生理重要性，并為治療IVDD提供了潛在的有效治療靶點。

2、ZEB1介導(dǎo)的circNIPBL生物發(fā)生通過Wnt/β-連環(huán)蛋白途徑維持膀胱癌的轉(zhuǎn)移。

標(biāo)題：ZEB1-mediated biogenesis of circNIPBL sustains the metastasis of bladder cancer via Wnt/β-catenin pathway

期刊：J Exp Clin Cancer Res

IF：11.3

通訊作者：陳長昊、林天歆、黃?。ㄖ猩酱髮W(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院）

發(fā)表日期：2023.8

DOI：10.1186/s13046-023-02757-3

背景：通過pre-mRNA后剪接形成的環(huán)狀RNA（circRNAs）廣泛表達，影響膀胱癌（BCa）的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。然而，環(huán)狀rna生物發(fā)生介導(dǎo)BCa遠處轉(zhuǎn)移的機制仍不清楚。

方法：利用BCa與正常鄰近組織之間的RNA測序數(shù)據(jù)，鑒定差異表達的環(huán)狀RNA。通過一系列的生化實驗，研究了circNIPBL在BCa中的功能，并在一組較大的BCa組織中檢測了circNIPBL的臨床意義。

結(jié)果：在本研究中，作者發(fā)現(xiàn)了一種新的circRNA（hsa_circ_0001472），circNIPBL，它顯著上調(diào)，并對BCa患者的不良預(yù)后有很大的影響。在功能上，circNIPBL在體內(nèi)和體外促進BCa轉(zhuǎn)移。在機制上，circNIPBL通過直接海綿化miR-16-2-3p上調(diào)Wnt5a的表達，激活Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路，導(dǎo)致ZEB1的上調(diào)，從而觸發(fā)BCa的EMT。此外，作者還發(fā)現(xiàn)ZEB1與NIPBL pre-mRNA上外顯子2-9的兩側(cè)內(nèi)含子相互作用，觸發(fā)circNIPBL的生物發(fā)生，從而形成一個正反饋回路。重要的是，在原位膀胱癌模型中，過表達circNIPBL顯著促進了BCa的遠處轉(zhuǎn)移，而沉默ZEB1則顯著阻斷了circNIPBL過表達誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)移作用。

結(jié)論：作者的研究強調(diào)，circNIPBL誘導(dǎo)的Wnt信號通路激活觸發(fā)ZEB1介導(dǎo)的circNIPBL生物發(fā)生，通過circNIPBL/miR-16-2-3p/Wnt5a/ZEB1軸形成正反饋回路，支持circNIPBL作為BCa患者新的治療靶點和潛在的生物標(biāo)志物。

3、P53響應(yīng)性環(huán)狀RNA_0006420通過促進HUR/PTBP1復(fù)合物的形成，加重了肺癌對放療的耐藥性。

標(biāo)題：P53-response circRNA_0006420 aggravates lung cancer radiotherapy resistance by promoting formation of HUR/PTBP1 complex

期刊：J Adv Res

IF：10.7

通訊作者：張瑞雪（中南大學(xué)湘雅公共衛(wèi)生學(xué)院）等

發(fā)表日期：2023.8

DOI：10.1016/j.jare.2023.07.011

背景：P53野生型肺癌細(xì)胞可能會產(chǎn)生放射治療耐藥性。環(huán)狀RNA（circRNA）是一類具有獨特結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄本家族。circRNA在腫瘤發(fā)生中起著重要作用，是潛在的生物標(biāo)志物或治療靶點。目前尚不清楚在p53野生型癌細(xì)胞中，放療后circRNA的表達和功能是如何調(diào)控的。

方法：使用CRISPR/Cas9將A549或H1299細(xì)胞分為p53-wt組和p53-KO組；兩組細(xì)胞均經(jīng)歷4 Gy的電離輻射（IR：p53-wt-IR和p53-KO-IR）。進行了RNA測序、CCK8細(xì)胞增殖實驗、細(xì)胞周期實驗以及其他功能和機制實驗。還構(gòu)建了p53基因敲除小鼠模型，以驗證體外細(xì)胞實驗的結(jié)果。

結(jié)果：不同組細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了不同的circRNA。circRNA_0006420（IRSense）在p53-wt細(xì)胞中上調(diào)，在輻射后與p53-KO細(xì)胞的表達水平相同，表明p53沉默阻止了其在輻射后的上調(diào)。在p53存在的情況下，輻射后上調(diào)的IRSense通過調(diào)節(jié)與DNA損傷修復(fù)（DDR）通路相關(guān)的蛋白質(zhì)，誘導(dǎo)G2/M期阻滯。與此同時，輻射后上調(diào)的IRSense加重了放射誘導(dǎo)的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）。有趣的是，在p53存在的情況下，它促進了IRSense/HUR/PTBP1復(fù)合物的形成，從而促進了放射誘導(dǎo)的EMT。此外，c-Jun在放療后調(diào)控p53轉(zhuǎn)錄的上調(diào)。對于這些攜帶p53的肺癌細(xì)胞，上調(diào)的IRSense通過與核內(nèi)的HUR（ElAV樣蛋白1）和PTBP1（多聚嘧啶鏈結(jié)合蛋白1）相互作用，加重了肺癌細(xì)胞的增殖并增加了放療耐藥性。

結(jié)論：保留p53的肺癌細(xì)胞可能會在放療后上調(diào)circRNA_0006420（IRSense）的表達，形成IRSense/HUR/PTBP1復(fù)合物，導(dǎo)致放射治療耐藥性。這項研究深化了作者對circRNA在調(diào)控放射治療效果方面作用的理解，為有效的臨床肺癌治療提供了新的治療途徑。

4、Hsa_circ_0057105調(diào)節(jié)腎細(xì)胞癌上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和鐵死亡易感性的平衡。

標(biāo)題：Hsa_circ_0057105 modulates a balance of epithelial-mesenchymal transition and ferroptosis vulnerability in renal cell carcinoma

期刊：Clin Transl Med

IF：10.6

通訊作者：黃勇、Jin Xiaohan、羅俊航（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院）

發(fā)表日期：2023.8

DOI：10.1002/ctm2.1339

摘要：腎細(xì)胞癌（Renal cell carcinoma，RCC）是起源于腎小管上皮的惡性腫瘤，占腎臟惡性腫瘤的80%～90%。環(huán)狀RNA(circRNAs)在RCC發(fā)生和進展中的調(diào)節(jié)作用已經(jīng)被確定，但它們的功能、分子機制和潛在的臨床應(yīng)用仍然知之甚少。所以明確腎細(xì)胞癌發(fā)病及轉(zhuǎn)移的機制對于疾病監(jiān)測和治療發(fā)展具有重要意義。在腎細(xì)胞癌（RCC）中，作者發(fā)現(xiàn)hsa_circ_0057105具有雙重作用調(diào)控機制。一方面，它通過激活EMT上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化促進RCC細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。另一方面，它也增加了RCC細(xì)胞的鐵死亡敏感性。這表明在hsa_circ_0057105的調(diào)節(jié)下，RCC細(xì)胞需要在“攻擊性”和“氧化敏感性”之間做出選擇。RCC中EMT與鐵死亡之間的關(guān)系提供了新的見解，并為RCC的監(jiān)測和治療提供了潛在的生物標(biāo)志物。

5、CircGNB1通過誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞中的氧化應(yīng)激，推動骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機制。

標(biāo)題：CircGNB1 drives osteoarthritis pathogenesis by inducing oxidative stress in chondrocytes

期刊：Clin Transl Med

IF：10.6

通訊作者：胡子昂、Shen Shuying、范順武（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院骨科）

發(fā)表日期：2023.08

DOI：10.1002/ctm2.1358

背景：環(huán)狀RNA（circRNAs）已成為重要的生物過程調(diào)控因子。本研究探討了circGNB1是否作為競爭性內(nèi)源性RNA，在年齡相關(guān)性骨關(guān)節(jié)炎（OA）的病理過程中調(diào)控氧化應(yīng)激的作用。

方法：在不同年齡OA患者的軟骨中確定circGNB1表達與氧化應(yīng)激/OA嚴(yán)重程度之間的關(guān)系。通過在人類軟骨細(xì)胞（HCs）中進行增強和減弱功能實驗，在各種生化分析中確定circGNB1在氧化應(yīng)激和OA進展中的生物學(xué)作用以及其下游靶點。還利用膝關(guān)節(jié)內(nèi)半月板不穩(wěn)定（DMM）小鼠模型確定circGNB1過表達和沉默的體內(nèi)效應(yīng)。

結(jié)果：在氧化和炎癥應(yīng)激下HCs中檢測到circGNB1表達增加，并在年齡較大個體的軟骨中表達。機制上，circGNB1吸附miR-152-3p，從而阻止其與下游mRNA靶點環(huán)指蛋白219（RNF219）的相互作用，進而通過阻止K47位點上的泛素化穩(wěn)定了洞蛋白-1（CAV1）。circGNB1通過拮抗miR-152-3p介導(dǎo)的RNF219和CAV1抑制，抑制了IL-10信號傳導(dǎo)。因此，circGNB1過表達通過增強體內(nèi)外降解因子表達和氧化應(yīng)激，以及抑制合成基因，促進了OA的進展。此外，在DMM OA小鼠模型中，circGNB1的沉默減輕了OA的嚴(yán)重程度，而circGNB1的過表達則產(chǎn)生了相反的效應(yīng)。

結(jié)論：通過miR-152-3p/RNF219/CAV1軸，circGNB1調(diào)控了氧化應(yīng)激和OA的進展。調(diào)節(jié)circGNB1可能是治療OA的有效策略。