南方醫(yī)科大學(xué)喻志強(qiáng)教授、于夢副教授和李愛民教授團(tuán)隊(duì)在國際學(xué)術(shù)刊物Bioactive Materials（IF=14.593）發(fā)表了題為?“CXCR4-guided liposomes regulating hypoxic and?immunosuppressive?microenvironment for sorafenib-resistant tumor treatment”?的研究論文。該文主要通過緩解腫瘤乏氧和免疫抑制微環(huán)境，應(yīng)用于索拉非尼治療肝癌所引起的耐藥治療，開發(fā)了一種智能納米藥物PFH@LSLP。

圖1.?設(shè)計(jì)開發(fā)的PFH@LSLP納米粒通過調(diào)節(jié)缺氧和免疫抑制微環(huán)境介導(dǎo)的抗腫瘤協(xié)同療法治療索拉非尼耐藥腫瘤。

腫瘤缺氧是導(dǎo)致腫瘤治療失敗的主要原因之一，對腫瘤缺氧幾乎沒有有效的治療方法，而且很多研究結(jié)果表明索拉非尼治療效果不佳也與腫瘤逃避免疫監(jiān)測的適應(yīng)機(jī)制密切相關(guān)。本文設(shè)計(jì)了一個(gè)多功能的氧氣遞送納米平臺PFH@LSLP，可以靶向腫瘤乏氧條件下高表達(dá)的CXCR4，并同時(shí)遞送索拉非尼和CSF1/CSF1R抑制劑PLX3397。

圖2.?納米粒PFH@LSLP NPs的表征。(A) LS、PFH@LS、PFH@LSL、PFH@LSLP的TEM圖像。比例尺:100納米。(B) DLS測得不同納米顆粒的形態(tài)圖及尺寸分布。(C) PFH@LSLP納米粒子在低氧和常氧條件下的藥物釋放行為示意圖。?(D)含各種納米顆粒的缺氧溶液中的氧氣供應(yīng)。(E)低氧條件下LS、PFH@LS、PFH@LSL和PFH@LSLP體外釋放索拉非尼。數(shù)據(jù)以平均值±SD表示(n = 3)。***p<0.001。

該脂質(zhì)體基于飽和氧的全氟己烷(PFH)核脂質(zhì)體，以及表面修飾的CXCR4拮抗劑LFC131多肽。PFH@LSLP是通過以下3種作用的協(xié)同效應(yīng)來克服索拉非尼耐藥的: 1)O2飽和的PFH核心可以通過O2供應(yīng)緩解腫瘤缺氧; 2) LFC131多肽靶向腫瘤乏氧過表達(dá)的CXCR4，阻斷SDF-1α/CXCR4軸，使HCC細(xì)胞對索拉非尼重新敏感; 3) PLX3397通過抑制TAMs中的CSF1/CSF1R通路激活免疫應(yīng)答，進(jìn)一步增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞浸潤，逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制。在H22荷瘤小鼠和肝癌患者來源的腫瘤異種移植模型(PDX)上的抗腫瘤性能表明，PFH@LSLP可以通過協(xié)同作用緩解腫瘤缺氧、調(diào)節(jié)耐藥相關(guān)基因和重塑免疫微環(huán)境來克服索拉非尼耐藥。

圖3. PFH@LSLP在缺氧條件下的細(xì)胞毒性及其機(jī)制。(A) PFH@LSLP在低氧條件下培養(yǎng)的HepG2細(xì)胞體外抗腫瘤評價(jià)示意圖。(B) MTT法測定肝癌細(xì)胞(HepG2)在37℃低氧和常氧條件下的細(xì)胞活力。(C) Annexin V-FITC和PI染色法分別在低氧和常氧條件下檢測細(xì)胞凋亡。(D) PFH@LSLP在缺氧條件下通過SDF-1α/CXCR4途徑克服索拉非尼耐藥的示意圖。(E)低氧條件下PFH@LSLP調(diào)節(jié)HIF-1α和CXCR4表達(dá)的Western blotting分析。(F) HepG2細(xì)胞與不同配方(PFH@LSLP、PFH@LSL、PFH@LS和LS)在37℃缺氧條件下孵育4 h后HIF-1α表達(dá)的免疫熒光分析。比例尺:100μm。** p < 0.01, ***p < 0.001。

圖4. PFH@LSLP對肝癌PDX小鼠模型的體內(nèi)抗腫瘤作用。(A) BABL/c裸鼠HCC PDX模型建立及給藥過程示意圖。(B)不同處理后的腫瘤組織數(shù)字圖像(n = 5)。(C)治療過程中小鼠腫瘤生長曲線(n = 5)。(D)治療后14 D切除的小鼠腫瘤重量。(E)體重變異的老鼠接受不同治療14 d。(F)的主要腫瘤生長曲線個(gè)人鼠標(biāo)從每組肝癌PDX小鼠模型(n = 5)。(G)免疫熒光檢測表達(dá)的腫瘤部分缺氧標(biāo)記(HIF-1α和趨化因子受體CXCR4)和凋亡標(biāo)記?(CD31、p53、半胱天冬酶3) 后治療。比例尺: 200 μ m。* p < 0.05，** p < 0.01，*** p < 0.001。

綜上可知，這種多功能納米藥物在臨床協(xié)同化療和免疫治療提高索拉非尼耐藥腫瘤的治療效果方面具有巨大潛力，極大地促進(jìn)了納米藥物遞送體系在肝癌治療中的應(yīng)用。

該工作得到了國家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金等的資助。該研究共同第一作者為南方醫(yī)科大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院博士后王月華和博士后王振杰，南方醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院于夢副教授、南方醫(yī)科大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院李愛民教授為共同通訊作者，南方醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院喻志強(qiáng)教授為最后通訊作者。

通訊作者介紹：

喻志強(qiáng)，博士，教授，博士生導(dǎo)師，博士后合作導(dǎo)師，曾擔(dān)任先進(jìn)生物材料PI團(tuán)隊(duì)主任。2010年長崎大學(xué)藥學(xué)院獲藥學(xué)博士, 2011年1月起在美國亞利桑那州立大學(xué)Sidney Hecht課題組開展博士后研究，主要研究博來霉素腫瘤藥物合成和作用機(jī)制的研究。2015年7月受聘于南方醫(yī)科大學(xué)生物藥劑學(xué)科教授。其主要研究興趣包括新型鉑藥納米制劑，癌癥診療一體化，智能響應(yīng)小分子前藥納米制劑，美容活性分子和健康特膳食品的研究。近年來以一作或者通訊在Adv. Mater, J. Am. Chem. Soc, ACS Nano, Nano Letters, Adv.Funt.Mater, Advanced Sci, JMC, Biomaterials, Small, Biosens Bioelectron, Nano Res，APSB，JCR, Bioact Mater等國際期刊發(fā)表SCI論文60余篇，11篇為ESI高被用論文, 19年以來以通訊作者發(fā)表IF大于10研究論文13篇。論文總引用約4400多次，H因子39，主持10多項(xiàng)省部級科研基金。擔(dān)任Adv Mater, ACS Nano, Adv.Funt.Mater, Chem Sci, Biomaterials, Theronostic, JMC等多個(gè)國際主流雜志評審專家。國家自然科學(xué)基金評審專家；中國抗癌協(xié)會納米腫瘤學(xué)會青年委員；中國生物醫(yī)學(xué)工程委員會青年委員；中國藥劑學(xué)專業(yè)委員會青年委員；中國化學(xué)快報(bào)編委；AJPS雜志青年編委；藥學(xué)學(xué)報(bào)A/B青年編委；廣東省精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)運(yùn)用學(xué)會納米醫(yī)學(xué)分會副主任委員。

于夢，藥劑學(xué)博士，南方醫(yī)科大學(xué)副教授，碩士生導(dǎo)師。近年來圍繞抗腫瘤納米藥物在動力學(xué)治療和腫瘤微環(huán)境調(diào)控方面的應(yīng)用，開展了一系列工作。以通訊/第一作者在ACS Nano、Advanced Science、Small Methods、Nano Letters、Bioactive Materials、Biomaterials、Chemical Engineering Journal、Journal of Controlled Release、Acta Pharmaceutica Sinica B等國際期刊上發(fā)表SCI收錄論文17篇，其中11篇IF＞10，參編論著1部，論文被國內(nèi)外同行引用1100次以上，H因子為21。主持國家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目、廣東省自然科學(xué)基金項(xiàng)目、南方醫(yī)科大學(xué)高層次人才培育項(xiàng)目等；擔(dān)任SCI雜志Asian J Pharm Sci和Chinese Chem Lett的青年編委。

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