前幾期內(nèi)容主要介紹了線粒體、溶酶體以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)三個細胞器在細胞鐵死亡發(fā)生過程中的作用，本期小恒帶大家了解一下另外幾個與鐵死亡密切相關(guān)的細胞器——脂滴、過氧體、高爾基體以及細胞核在鐵死亡種扮演的角色。

脂滴（Lipid droplets, LDs）是中性脂類的儲存器，如三酰甘油和甾醇酯。LDs還與其他細胞器(如線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、過氧化物體和溶酶體)動態(tài)接觸，以促進脂類、代謝物和離子的交換。在細胞鐵死亡的早期階段，LDs的數(shù)量增加，但在末期會減少。LDs的降解和儲存之間的平衡影響細胞對鐵死亡的敏感性。例如，RAS原癌基因家族成員RAB7A介導(dǎo)的脂噬作用增加了細胞內(nèi)多不飽和脂肪酸的產(chǎn)生，從而增強了RSL3（GPX4抑制劑）誘導(dǎo)的癌細胞鐵死亡[1]。外源性多不飽和脂肪酸在LDs中積聚，并誘導(dǎo)LDs形成，導(dǎo)致癌細胞中脂質(zhì)ROS增加和鐵死亡[2]。此外，F(xiàn)as相關(guān)因子家族成員2(FAF2)是一個調(diào)節(jié)LDs形成和體內(nèi)平衡的分子，在奧利司他汀誘導(dǎo)的癌細胞鐵死亡中下調(diào)，促進LDs的抗鐵死亡作用[3]。

過氧體（Peroxisomes）是一種細胞器，通過黃嘌呤脫氫酶(XDH)和一氧化氮合酶2(NOS2)等促氧化劑酶產(chǎn)生ROS和活性氮物質(zhì)(RNS)。另外，過氧體也含有抗氧化酶，如過氧化氫酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD1)、過氧化還蛋白5(PrDX5)和谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶kappa1。然而研究表明，過氧化酶體通過介導(dǎo)的脂質(zhì)合成促進細胞鐵死亡，而非通過ROS或RNS的生成[4]。在過氧化體中，脂肪酰輔酶A還原酶1(FAR1)和烷基甘油酮磷酸合成酶(AGPS)催化脂肪前體1-O-烷基甘油-3-磷酸(AGP)的生物合成，然后將其輸送到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，并進行酰化和脫氫形成血漿原。過氧化物酶體駐留酶FAR1和AGPS的敲除會降低細胞對GPX4依賴性鐵死亡的敏感性[4]。研究表明，過氧化體生物發(fā)生因子(PEXs)的敲除限制了多不飽和醚磷脂(PUFA-EPLs)的產(chǎn)生，尤其是血漿原[5]。此外，血漿乙醇胺脫飽和酶1(PEDS1)可將特有的乙烯基醚雙鍵引入血漿原[6]，通過下調(diào)FAR1蛋白水平來抑制細胞鐵死亡[5]。上述研究均支持過氧化酶體通過產(chǎn)生PUFA-EPL，調(diào)節(jié)細胞對鐵死亡的易感性[7]。

高爾基體（Golgi apparatus）是一種膜質(zhì)細胞器，在細胞脂質(zhì)、蛋白等物質(zhì)的加工、分類及運輸方面具有重要作用。高爾基應(yīng)激誘導(dǎo)劑(如brefeldin A)可觸發(fā)HeLa細胞中的鐵死亡，這一現(xiàn)象可通過SLC7A11或GPX4的過表達以及ACSL4的消耗來避免[8]，這表明高爾基依賴性鐵死亡需要經(jīng)典鐵死亡調(diào)節(jié)因子的參與。然而目前高爾基誘導(dǎo)鐵死亡的確切機制尚不清楚，但有學(xué)者懷疑高爾基分散可能會誘導(dǎo)抗氧化分子(如CoQ10)的損失[9]，從而參與細胞鐵死亡過程。

細胞核（Nucleus），除去各種轉(zhuǎn)錄因子對細胞鐵死亡過程的調(diào)控作用，細胞核可能也通過一些非轉(zhuǎn)錄方面的途徑參與了細胞鐵死亡的過程，如核DNA的氧化損傷[10]。一些DNA損傷反應(yīng)通路，如TP53、共濟失調(diào)性毛細血管擴張突變(ATM)和FA互補組D2(FANCD2)，在抑制或促進鐵死亡方面發(fā)揮上下依賴的作用。例如，TP53的激活可以通過下調(diào)癌細胞中SLC7A11的表達來促進鐵死亡[11]；放射激活的ATM轉(zhuǎn)錄抑制SLC7A11的表達以促進細胞的鐵死亡[12]；FANCD2介導(dǎo)的DNA修復(fù)抑制Erastin誘導(dǎo)的細胞鐵死亡[13]。鐵結(jié)合蛋白Pirin(PIR，一種核氧化還原傳感器)通過將HMGB1（一種高保守核蛋白）保留在細胞核中來抑制自噬性鐵死亡[14]。相反，溶酶體CTSB[15]或線粒體AIFM1[16]易位到細胞核可引起局部損傷并誘導(dǎo)細胞鐵死亡。因此，不同的蛋白質(zhì)在核內(nèi)及核外之間的移位影響了細胞對鐵死亡的易感性。未來的蛋白質(zhì)組學(xué)研究或可揭開這種易位事件與細胞鐵死亡的確切機制。

鐵死亡相關(guān)細胞器的分享專題到此就暫時告一段落了，鐵死亡作為細胞經(jīng)典的死亡方式之一，參與的細胞器以及各細胞器參與其中的具體機制尚未完全被闡明，仍然具有很高的探索價值。下期內(nèi)容小恒將給大家分享鐵死亡相關(guān)疾病及具體機制，感興趣的小伙伴可以留意一下～ 漢恒專營工具病毒十余載，可定制用于鐵死亡研究的質(zhì)粒以及病毒工具等產(chǎn)品，如有技術(shù)問題或產(chǎn)品訂購需求，歡迎隨時咨詢！

?

參考文獻：

[1]?Bai Y, Meng L, Han L, Jia Y, Zhao Y, Gao H, et al. Lipid storage and lipophagy regulates ferroptosis. Biochem Biophys Res Commun. 2019;508:997–1003..

[2]?Dierge E, Debock E, Guilbaud C, Corbet C, Mignoletv, Mignard L, et al. Peroxidation?of n-3 and n-6 polyunsaturated fatty acids in the acidic tumor environment leads?to ferroptosis-mediated anticancer effects. Cell Metab. 2021;33:1701–15.

[3]?Zhou W, Zhang J, Yan M, Wu J, Lian S, Sun K, et al. Orlistat induces ferroptosislike cell death of lung cancer cells. Front of Med. 2021.

[4]?Zou Y, Henry WS, Ricq EL, Graham ET, Phadnis VV, Maretich P, et al. Plasticity of?ether lipids promotes ferroptosis susceptibility and evasion. Nature?2020;585:603–8.

[5]?Cui W, Liu D, Gu W, Chu B. Peroxisome-driven ether-linked phospholipids biosynthesis is essential for ferroptosis. Cell Death Differ. 2021;28:2536–51.

[6]?Werner ER, Keller MA, Sailer S, Lackner K, Koch J, Hermann M, et al. The?TMEM189 gene encodes plasmanylethanolamine desaturase which introduces?the characteristic vinyl ether double bond into plasmalogens. Proc Natl Acad Sci?USA. 2020;117:7792–8.

[7]?Tang D, Kroemer G. Peroxisome: the new player in ferroptosis. Signal Transduct?Target Ther. 2020;5:273.

[8]?Alborzinia H, Ignashkova TI, Dejure FR, Gendarme M, Theobald J, Wolfl S, et al.?Golgi stress mediates redox imbalance and ferroptosis in human cells. Commun?Biol. 2018;1:210.

[9]?Jiang Z, Hu Z, Zeng L, Lu W, Zhang H, Li T, et al. The role of the Golgi apparatus?in oxidative stress: is this organelle less significant than mitochondria? Free?Radic Biol Med. 2011;50:907–17.

[10]?Wen Q, Liu J, Kang R, Zhou B, Tang D. The release and activity of HMGB1 in?ferroptosis. Biochem Biophys Res Commun. 2019;510:278–83.

[11]?Jiang L, Kon N, Li T, Wang SJ, Su T, Hibshoosh H, et al. Ferroptosis as a p53-mediated activity during tumour suppression. Nature 2015;520:57–62.

[12]?Lang X, Green MD, Wang W, Yu J, Choi JE, Jiang L, et al. Radiotherapy and?immunotherapy promote tumoral lipid oxidation and ferroptosis via synergistic?repression of SLC7A11. Cancer Disco. 2019;9:1673–85.

[13]?Song X, Xie Y, Kang R, Hou W, Sun X, Epperly MW, et al. FANCD2 protects against?bone marrow injury from ferroptosis. Biochem Biophys Res Commun.?2016;480:443–9.

[14]?Hu N, Bai L, Dai E, Han L, Kang R, Li H, et al. Pirin is a nuclear redox-sensitive?modulator of autophagy-dependent ferroptosis. Biochem Biophys Res Commun. 2021;?536:100–6.

[15]?Kuang F, Liu J, Li C, Kang R, Tang D. Cathepsin B is a mediator of organellespecific initiation of ferroptosis. Biochem Biophys Res Commun.?2020;533:1464–9.

[16]?Neitemeier S, Jelinek A, Laino V, Hoffmann L, Eisenbach I, Eying R, et al. BID?links ferroptosis to mitochondrial cell death pathways. Redox Biol.?2017;12:558–70.

[17]?Chen X, Kang R, Kroemer G, Tang D. Organelle-specific regulation of ferroptosis. Cell Death Differ. 2021;28(10):2843-2856.