基于芬頓或類芬頓反應的化學動力學療法在近年來受到了研究者們的廣泛關注，這種依賴于過渡金屬的新型腫瘤治療手段可以高效地將腫瘤細胞的內源過氧化氫轉換成高毒性的羥基自由基。但是，腫瘤細胞內高表達的谷胱甘肽會清除所產生的羥基自由基，降低細胞內的活性氧水平，維持氧化還原平衡。另外，腫瘤細胞會保護性地啟動自噬，將氧化損傷的細胞器分解成營養(yǎng)成分，從而減少損傷細胞器的積累，延續(xù)細胞的生長。因此，腫瘤細胞內的高谷胱甘肽以及保護性的自噬將會嚴重影響化學動力學療法的治療效率。
由于天然的多孔性、良好的生物降解能力以及易于修飾等特點，近年來納米尺寸的金屬有機框架在化學動力學療法中得到了有效的應用。相比于三維的金屬有機框架，具有二維結構的金屬有機框架由于平面的結構、超薄的厚度以及大的比表面積等優(yōu)勢在化學動力學療法納米平臺的構建上展現(xiàn)了更高的潛力。但是，目前的二維金屬有機框架往往需要從三維層狀結構剝離得到，但而用剝離的方法很難保留其原有的性質，從而限制了其穩(wěn)定性。因此，合理地設計具有二維片狀結構的金屬有機框架對其在腫瘤治療領域的應用至關重要。

為了克服以上問題，南京醫(yī)科大學林凡教授和南京林業(yè)大學游朝群博士聯(lián)合東南大學孫柏旺教授開發(fā)了一種具有三明治結構的二維納米片，并通過可激活自噬增強的化學動力學療法，有效地實現(xiàn)腫瘤靶向治療，該成果近期發(fā)表在《Chemical Engineering Journal》上，標題為“Activatable autophagy inhibition-primed chemodynamic therapy via targetedsandwich-like two-dimensional nanosheets”。

圖1、 二維納米片的合成過程和作用機制

這種采用透明質酸修飾的二維納米片可以特異性地靶向腫瘤細胞表面過表達的CD44受體并依靠形狀優(yōu)勢被快速攝取。隨后響應細胞內過表達的谷胱甘肽發(fā)生降解，釋放類芬頓試劑Cu+和自噬抑制劑氯喹，在破壞氧化還原水平的同時抑制腫瘤細胞的保護性自噬，實現(xiàn)自噬增強的化學動力學療法。體外實驗表明自噬增強的化學動力學療法對腫瘤細胞具有更高的毒性，能夠有效地促進細胞的凋亡，破壞細胞的增殖能力。在小鼠動物模型中，自噬增強的化學動力學療法可以最大程度地抑制實體腫瘤的生長，且在長時間內并未發(fā)現(xiàn)明顯的毒副作用。

圖2、不同藥物處理24 h（A）和48 h（B）后的細胞存活率。（C）各種處理后的線粒體膜電位。（D）不同組細胞凋亡相關蛋白的表達。（E）各種處理后的細胞克隆形成。

圖3、（A）不同治療組小鼠的腫瘤生長曲線。（B）治療結束后的小鼠照片。（C）各種處理后的小鼠腫瘤TUNEL和Ki67染色切片。（D）治療過程中的小鼠體重變化。（E）20和30天給藥后小鼠各個器官的H&E染色切片。

該項研究的創(chuàng)新性在于設計開發(fā)了一種具有三明治結構的二維納米片用于可激活自噬增強的化學動力學療法，為二維納米材料的合理設計及在腫瘤治療中的應用提供了一定的參考。南京醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院林凡教授、南京林業(yè)大學化學工程學院游朝群博士和東南大學化學與化工學院孫柏旺教授為文章的共同通訊作者，南京醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院博士后吳鴻帥為文章的第一作者。

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