叮咚！這里有一份去大城市工作拿高薪的機會，但是需要你每天擠地鐵上下班，你會去嗎？相信很多人會毫不猶豫地答應(yīng)，但如果加上一個前提：在大城市生活就是促衰折壽的“根源”呢？

近日，中科院動物研究所所長張知彬教授及其團(tuán)隊在高分期刊《Advanced Science》上發(fā)表了一篇論文，展示了“大城市”人口密度對衰老的影響，揭示了其背后原理，并提出了行之有效的干預(yù)方法，看完相信能讓在大城市的你“松一口氣”[1]。

其實在之前的研究中，其他科學(xué)家已經(jīng)提出，擁擠的生活環(huán)境帶來的壓力能縮短線蟲、果蠅甚至鳥類的壽命，于是哺乳動物身上的驗證成了研究者們的首要目標(biāo)。

他們給田鼠分別2鼠一居、4鼠一居和6鼠一居，模擬低密度、中密度和高密度（大概就類似于人類的小兩口住一套房子，加倆孩子住一套房子，再加倆帶孩子老人住一套房子）。

圖注：田鼠不同密度分組

果不其然，高密度的居住環(huán)境給田鼠帶來了巨大的壓力，田鼠，尤其是雄性田鼠的壽命大幅下降，在實驗室田鼠平均壽命3年（也就是1100天不到）的基礎(chǔ)上，高密度田鼠早在450天時就全部死亡，而彼時還有85.71%（14只實驗鼠中的12只）的低密度田鼠活著。

圖注：不同田鼠生活密度下的生存曲線

除了壽命的減短，擁擠壓力對田鼠的影響還表現(xiàn)在更具體的一系列衰老表型中。

大腦和肝細(xì)胞中的端粒明顯縮短，象征衰老的p53和p21水平卻大幅上升；血清里，應(yīng)對壓力的皮質(zhì)醇大幅上升；氧化應(yīng)激水平（如8-羥基-2 脫氧鳥苷等氧化標(biāo)志等）和炎癥水平（如腫瘤壞死因子等）都大幅上升。

圖注：高密度居住田鼠表現(xiàn)出大量衰老指標(biāo)

生活不易，鼠鼠嘆氣，田鼠在擁擠的居住環(huán)境中生存質(zhì)量大幅下降。

擁擠生活促衰效果卓著，但是這種情況怎么想怎么神奇，究竟是什么，才是聯(lián)系“擁擠”和“衰老”之間的紐帶？

除了明確的衰老標(biāo)志，研究者們還發(fā)現(xiàn)了一種貌似“游離”在壓力和衰老外的擁擠影響：田鼠腸道緊密連接相關(guān)蛋白claudin-1表達(dá)降低，其代表著腸屏障通透性的增加，一定意義上代表著著腸道功能的紊亂[2]。

圖注：腸道中claudin-1蛋白表達(dá)水平，其中下圖中條帶深淺代表表達(dá)多少

考慮到腸道菌群和腸道屏障通透性相關(guān)，于是他們決定測試一下不同密度田鼠的腸道菌群情況，因此又有新發(fā)現(xiàn)：不同居住密度下，田鼠腸道里的菌群多樣性、富集菌種以及主要參與的生物過程都有所不同，并且也和衰老過程息息相關(guān)。

但是，究竟是菌群改變導(dǎo)致了衰老，還是衰老導(dǎo)致了菌群改變？研究人員不得而知，因此他們不僅研究了“當(dāng)事鼠”，還把這些田鼠的腸道菌群通過糞菌移植復(fù)制給了住得相當(dāng)寬敞的對照組少年田鼠，然后發(fā)現(xiàn)它們的腸道菌群情況也呈現(xiàn)和供體類似的情況。

圖注：糞菌移植被用作一種治療方法，多少有點味道

· 高密度田鼠，或者接受了高密度田鼠糞菌的受試鼠的腸道中，腸道菌群的α多樣性得到了提升，這種具體表現(xiàn)為菌群富集物種的增多，并主要對應(yīng)老年個體的特征[3]；

圖注：紅色越多，α多樣性越高，從上到下分別為高密度組、中密度組和低密度組

· 數(shù)量有所差異，菌群的種類也存在較大區(qū)別。

例如，在低密度田鼠及其對應(yīng)移植組田鼠的腸道中較豐富的有Akk菌、Muribaculum菌等有益菌；在中密度田鼠或者其對應(yīng)組的腸道中，較為豐富的是Blautia菌[4]、Prevotella菌和Bacteroides菌等，包含有益菌也包含有害菌；而在高密度田鼠和它的對應(yīng)組中，則是Alistipes菌和艱難梭菌等，促衰、腹瀉，有害度拉滿。

· 通過分析他們還發(fā)現(xiàn)，不同組及其對應(yīng)組田鼠腸道菌群主要參與的生物過程也大不相同，且微生物群落的差異與各組之間衰老程度的差異呈高度相關(guān)：

比如，高密度組和中密度組田鼠的腸道菌群的生命活動指向氧化損傷和炎癥的增加，而低密度組腸道菌群主要參與維持正常的細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)；與之相對應(yīng)，高密度移植組的菌群活動和心血管疾病等健康問題或衰老相關(guān)，而中低密度組的移植組沒有。

圖注：通過統(tǒng)計學(xué)，分析研究了腸道菌群種類組成及其功能通路和衰老標(biāo)識之間的相關(guān)性，其中B字母尾綴的衰老標(biāo)識代表大腦組織情況，L字母尾綴的衰老標(biāo)識代表肝臟組織情況

更值得注意的是，在擁擠壓力下田鼠們表現(xiàn)出的那些衰老表型，在接受高密度鼠糞菌移植的小田鼠身上也出現(xiàn)了！

腸通透性的升高自不必說，其他的從端粒長度到衰老標(biāo)識，從壓力激素到炎癥和氧化應(yīng)激水平，衰老隨著糞菌“呼叫轉(zhuǎn)移”，年僅4個月（折合人類才10多歲）的被移植組田鼠在衰老的“歧途”上一去不復(fù)返，印證了腸道菌群的“衰老元兇”身份。

圖注：糞菌移植受體田鼠的部分衰老指標(biāo)：迅速衰老

面對因為擁擠壓力而衰老的初代實驗鼠，或者因為移植了“不好”糞菌而“速老”的移植組，研究者們設(shè)計了2種對應(yīng)的干預(yù)方法，以期幫助它們“重返青春”。

① 降低生存密度法：既然擁擠造成了衰老，那降低田鼠密度能不能改善？于是他們將高密度組的田鼠分配到“單間”里，繼續(xù)觀察。

② 口服丁酸鹽法：既然確定了腸道菌群是“擁擠促衰”的“幕后推手”，那么針對代謝紊亂和腸道菌群失調(diào)的藥物丁酸鹽是不是也能有所幫助[5]？于是另一組高密度田鼠開始每天服用丁酸鹽。

圖注：兩種干預(yù)方法，其中HB代表丁酸鹽干預(yù)，HR代表降低生存密度干預(yù)

事實證明，兩種方法都有一定的抗衰效果。比如，血清中壓力激素皮質(zhì)醇，以及炎性因子腫瘤壞死因子α的水平降低，它們記憶和認(rèn)知能力也得到了改善。

同時研究者們還發(fā)現(xiàn)，一樣好用的干預(yù)方法有著不一樣的作用機制，它們的作用方向也存在差異，“降低生存密度”方法更側(cè)重于緩解炎癥水平，而“口服丁酸鹽”方法則更側(cè)重于緩解氧化應(yīng)激水平。

圖注：HB和HR干預(yù)下，田鼠部分衰老指標(biāo)得到改善（HB代表丁酸鹽干預(yù)，HR代表降低生存密度干預(yù)，HC代表不干預(yù)對照組）

2018年，家庭擁擠被世界衛(wèi)生組織定義為貧困和社會剝奪的標(biāo)志[6]。

擁擠環(huán)境帶來的壓力其實并非第一次引起科學(xué)家們的關(guān)注，除了對壽命的影響，擁擠還可能造成動物生殖能力的降低[7]等。但是從田鼠這種哺乳動物的實驗中，我們看到了其應(yīng)用在人類身上的更多可能。

早在2002年，便有調(diào)查顯示，居住在人口密度高的大城市的人可能會承受高社會壓力和患精神疾病的高風(fēng)險，如抑郁癥等，還可能端粒更短；生活在擁擠家庭里的孩子的教育也會受到影響[8]。

全國排行第三的上海人口密度高達(dá)3926/km2，但“逃離北上廣”卻并不是一件易事。畢竟這里有不少人奮斗灑下的汗水和淚水，還有令人眷戀的萬家燈火和車水馬龍，更不要說那些早已在大城市扎根安下的家。

圖注：萬家燈火，以及久負(fù)盛名的廣東3號線“人?！?/p>

我們可能暫時無法在大城市讓自己的居住環(huán)境更寬廣一些，但是這項研究的研究者們或許給我們提供了新的思路：也許，擠完早高峰的地鐵，早餐享用的一杯酸奶（改善腸道菌群）也能產(chǎn)生一點改善呢？

—— TIMEPIE ——

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參考文獻(xiàn)

[1] Xu, X., Li, G., Zhang, D., Zhu, H., Liu, G. H., & Zhang, Z. (2023). Gut Microbiota is Associated with Aging-Related Processes of a Small Mammal Species under High-Density Crowding Stress. Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany), e2205346. Advance online publication. https://doi.org/10.1002/advs.202205346

[2] Oliveira, R. B., Canuto, L. P., & Collares-Buzato, C. B. (2019). Intestinal luminal content from high-fat-fed prediabetic mice changes epithelial barrier function in vitro. Life sciences, 216, 10–21. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2018.11.012

[3] Badal, V. D., Vaccariello, E. D., Murray, E. R., Yu, K. E., Knight, R., Jeste, D. V., & Nguyen, T. T. (2020). The Gut Microbiome, Aging, and Longevity: A Systematic Review. Nutrients, 12(12), 3759. https://doi.org/10.3390/nu12123759

[4] Liu, X., Mao, B., Gu, J., Wu, J., Cui, S., Wang, G., Zhao, J., Zhang, H., & Chen, W. (2021). Blautia-a new functional genus with potential probiotic properties?. Gut microbes, 13(1), 1–21. https://doi.org/10.1080/19490976.2021.1875796

[5] Gao, F., Lv, Y. W., Long, J., Chen, J. M., He, J. M., Ruan, X. Z., & Zhu, H. B. (2019). Butyrate Improves the Metabolic Disorder and Gut Microbiome Dysbiosis in Mice Induced by a High-Fat Diet. Frontiers in pharmacology, 10, 1040. https://doi.org/10.3389/fphar.2019.01040

[6] WHO Housing and Health Guidelines. (2018). World Health Organization.

[7] Diamantidis, A. D., Ioannou, C. S., Nakas, C. T., Carey, J. R., & Papadopoulos, N. T. (2020). Differential response to larval crowding of a long- and a short-lived medfly biotype. Journal of evolutionary biology, 33(3), 329–341. https://doi.org/10.1111/jeb.13569

[8] Lopoo, L. M., & London, A. S. (2016). Household Crowding During Childhood and Long-Term Education Outcomes. Demography, 53(3), 699–721. https://doi.org/10.1007/s13524-016-0467-9