檢查各種藥物如何與身體相互作用，以及一種藥物如何作用于身體才能產(chǎn)生治療影響，被稱為藥物發(fā)現(xiàn)。藥物發(fā)現(xiàn)策略由基于生理學(xué)和基于靶標(biāo)的不同方法組成。隨著?DL 模型的進(jìn)展和藥物數(shù)據(jù)量的越來越大，在藥物開發(fā)過程的每個(gè)階段都產(chǎn)生了大量基于 DL 的新方法。

深度學(xué)習(xí) (DL) 技術(shù)

檢測(cè)垃圾郵件、推薦視頻、對(duì)圖像進(jìn)行分類和檢索只是使用的少數(shù)技術(shù)，也只是機(jī)器學(xué)習(xí) (ML) 最近在研究中獲得青睞的少數(shù)應(yīng)用。深度學(xué)習(xí) (DL)?是這些中應(yīng)用最廣泛的 ML 方法之一，包括各種深度學(xué)習(xí)模型：

• 經(jīng)典神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

• 卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) (CNN)

• 遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) (RNN)

• 生成性對(duì)抗網(wǎng)絡(luò)：GAN

• 自組織映射 (SOM)

• 玻爾茲曼機(jī)

• 自編碼器

在藥物發(fā)現(xiàn)方面，主要分為以下四類問題：藥物-靶標(biāo)相互作用、藥物-藥物相似性、藥物組合副作用以及藥物敏感性和反應(yīng)預(yù)測(cè)。

使用 DL 預(yù)測(cè)藥物-靶點(diǎn)相互作用

藥物再利用，由于比傳統(tǒng)的從頭藥物開發(fā)花費(fèi)更少的時(shí)間、花費(fèi)更少的金錢和更大的成功率，引起了人們的廣泛關(guān)注。藥物-靶點(diǎn)相互作用的發(fā)現(xiàn)是創(chuàng)造新藥的第一步，也是藥物篩選和藥物引導(dǎo)合成最關(guān)鍵的方面之一?；诜肿訉?duì)接的方法和基于藥物的方法是傳統(tǒng)計(jì)算方法中使用的兩種基本策略。當(dāng)靶蛋白的 3D 結(jié)構(gòu)不可用時(shí)，分子對(duì)接的有效性是有限的。當(dāng)一個(gè)靶標(biāo)只有幾個(gè)已知的結(jié)合分子時(shí)，基于藥物的技術(shù)通常會(huì)產(chǎn)生低于預(yù)測(cè)結(jié)果。DL 技術(shù)通過使用基于非結(jié)構(gòu)的方法克服了藥物和靶蛋白高維結(jié)構(gòu)的限制，不需要 3D 結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)或 DTI 預(yù)測(cè)的對(duì)接。根據(jù)它們的輸入特征，我們將用于預(yù)測(cè) DTI 的最新 DL 模型分為三類：基于藥物的模型、基于結(jié)構(gòu)（圖）的模型和基于藥物-蛋白質(zhì)（疾?。┑哪Ｐ?/strong>。

使用 DL 預(yù)測(cè)藥物敏感性和應(yīng)答

藥物應(yīng)答是關(guān)注藥物治療的臨床結(jié)局，DL 方法以藥物和蛋白質(zhì)相互作用的異質(zhì)網(wǎng)絡(luò)為輸入，預(yù)測(cè)應(yīng)答評(píng)分。盡管深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) (DNN)?方法在各個(gè)領(lǐng)域和部門廣泛使用，包括計(jì)算化學(xué)等相關(guān)主題，DNN最近才進(jìn)入藥物應(yīng)答預(yù)測(cè)。

使用 DL 預(yù)測(cè)藥物相互作用 (DDI) 副作用

藥物副作用是藥物在人體內(nèi)引起的不良改變。這些不良反應(yīng)可能從中度頭痛到危及生命的反應(yīng)，如心臟驟停、惡性腫瘤和死亡。盡管藥物與一個(gè)靶標(biāo)結(jié)合具有較強(qiáng)的親和力，但其與幾種蛋白結(jié)合以及不同的親和力，這可能導(dǎo)致不良后果。預(yù)測(cè) DDI 有助于降低不良反應(yīng)的可能性，優(yōu)化藥物開發(fā)和上市后監(jiān)測(cè)過程。

使用 DL 預(yù)測(cè)藥物-藥物相似性

藥物-藥理學(xué)相似性對(duì)于各種目的至關(guān)重要，包括確定藥物靶標(biāo)、預(yù)測(cè)副作用、預(yù)測(cè)藥物-藥物相互作用和重新定位藥物。化學(xué)結(jié)構(gòu)、蛋白質(zhì)靶標(biāo)、副作用特征和基因表達(dá)特征為預(yù)測(cè)相似藥物提供了多視角的觀點(diǎn)，可以糾正不同數(shù)據(jù)源中的數(shù)據(jù)缺口，并為藥物重新定位和其他用途提供新的視角。

評(píng)價(jià)指標(biāo)

評(píng)估機(jī)器學(xué)習(xí)模型需要性能指標(biāo)，這些指標(biāo)可以作為比較不同技術(shù)的工具：

藥物劑量?jī)?yōu)化

藥物對(duì)人類健康至關(guān)重要，為正確的患者選擇合適的治療方法和劑量是臨床醫(yī)生經(jīng)常面臨的問題。即使按照研究和處方使用，藥物也具有不良反應(yīng)特征，且緩解率不同。由于標(biāo)準(zhǔn)、固定給藥程序或知識(shí)差距，特定亞群中藥物給藥不精確增加了超治療或亞治療濃度導(dǎo)致潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。劑量?jī)?yōu)化在以下幾個(gè)方面非常重要，包括治療特性、患者人群及獲批條件。

將 DL 用于藥物發(fā)現(xiàn)的成功案例

隨著 DL 方法的進(jìn)步，大制藥公司已經(jīng)向 AI 遷移，放棄了使患者和公司利潤(rùn)最大化的常規(guī)方法。阿斯利康是一家跨國(guó)、科學(xué)驅(qū)動(dòng)、世界性的制藥公司，在藥物開發(fā)的每個(gè)階段，從虛擬篩選到臨床試驗(yàn)，都成功地使用了人工智能。他們可以更好地理解當(dāng)前的疾病，確定新的靶標(biāo)，以更高的質(zhì)量計(jì)劃臨床試驗(yàn)，并通過將 AI 納入醫(yī)學(xué)科學(xué)來加快整個(gè)過程。阿斯利康的成功是?AI 與醫(yī)學(xué)科學(xué)結(jié)合如何能夠產(chǎn)生令人難以置信的結(jié)果的閃亮例證。

SARS-CoV-2 病毒爆發(fā)使許多企業(yè)被迫在可行的最短時(shí)間內(nèi)開發(fā)出最佳的藥物，這些企業(yè)已經(jīng)轉(zhuǎn)向根據(jù)可獲得的數(shù)據(jù)聯(lián)合使用 AI 來實(shí)現(xiàn)目標(biāo)。韓國(guó)創(chuàng)業(yè)公司?Deargen?開發(fā)了基于 DL 的藥物-蛋白質(zhì)相互作用預(yù)測(cè)模型——MT-DTI(Molecule Transformer Drug Target Interaction Model)。在這種方法中，使用簡(jiǎn)化的化學(xué)序列而不是 2D 或 3D 分子結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)藥物與其靶蛋白之間相互作用的強(qiáng)度。COVID-19 病毒 SARS-CoV-2 上的一種關(guān)鍵蛋白極有可能與 FDA 批準(zhǔn)的抗病毒藥物阿扎那韋（一種 HIV 療法）結(jié)合并抑制其活性。它還發(fā)現(xiàn)了另外三種抗病毒藥物，以及目前正在患者中研究的尚未獲批的藥物Remdesivir。Deagen 利用 DL 方法發(fā)現(xiàn)抗病毒藥物的能力是藥物研究向前邁出的重要一步，使其耗時(shí)更少，效率更高。另一個(gè)例子是位于倫敦的生物技術(shù)公司Benevolent AI，它利用醫(yī)療信息、AI和機(jī)器學(xué)習(xí)來加快健康相關(guān)研究。到目前為止，他們已經(jīng)確定了6種藥物，其中一種 Ruxolitinib 聲稱正在進(jìn)行 COVID19 的臨床試驗(yàn)。