神經(jīng)系統(tǒng)在腫瘤學(xué)與個(gè)體發(fā)育中發(fā)揮關(guān)鍵作用，涉及器官發(fā)育、平衡維持與可塑性。神經(jīng)元與癌細(xì)胞間存在分泌、電化學(xué)通信的直接影響，以及它們會(huì)間接影響免疫及腫瘤微環(huán)境。

近日，F(xiàn)rank Winkler, Varun Venkataramani和Michelle Monje團(tuán)隊(duì)將他們的review“Cancer neuroscience: State of the field, emerging directions”發(fā)表在最新一期的Cell雜志上。

如今，越來(lái)越明確神經(jīng)系統(tǒng)參與癌癥的各個(gè)方面。癌癥及其療法可影響神經(jīng)系統(tǒng)，引發(fā)惡性腫瘤。這導(dǎo)致癌癥神經(jīng)科學(xué)成為新學(xué)科，專(zhuān)注于針對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)與癌癥的相互作用。作者提供了癌癥神經(jīng)科學(xué)現(xiàn)狀及未來(lái)方向的更新，并為實(shí)施神經(jīng)科學(xué)指導(dǎo)的癌癥療法制定臨床方向。

圖1. 神經(jīng)系統(tǒng)-癌癥相互作用的機(jī)制

神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)組織發(fā)育、穩(wěn)態(tài)和可塑性的影響

研究神經(jīng)元活動(dòng)調(diào)控細(xì)胞和分子機(jī)制，可為腫瘤生物學(xué)帶來(lái)新認(rèn)識(shí)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育依賴(lài)神經(jīng)干細(xì)胞、前體細(xì)胞，涉及分化、遷移和神經(jīng)回路構(gòu)建（圖2）。神經(jīng)元活動(dòng)在發(fā)育中影響細(xì)胞增殖、遷移、分化等多方面，神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)參與神經(jīng)源區(qū)的形成調(diào)控。同時(shí)，神經(jīng)元活動(dòng)對(duì)維持細(xì)胞可塑性至關(guān)重要。

神經(jīng)系統(tǒng)不僅調(diào)控組織器官的生成、適應(yīng)、可塑性、修復(fù)，還與非神經(jīng)細(xì)胞及功能緊密相連。神經(jīng)元與非神經(jīng)元細(xì)胞間的突觸或突觸樣結(jié)構(gòu)也引起關(guān)注，對(duì)癌癥神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域具有深遠(yuǎn)意義。

圖2. 膠質(zhì)可塑性和神經(jīng)膠質(zhì)惡性腫瘤的平行機(jī)制

中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤神經(jīng)科學(xué)

神經(jīng)元活動(dòng)對(duì)生理功能有廣泛影響，而神經(jīng)元活動(dòng)及神經(jīng)機(jī)制也能夠影響腦腫瘤的發(fā)生、生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元活動(dòng)依賴(lài)性旁分泌信號(hào)如神經(jīng)配體NLGN3、BDNF和GRP78，可促進(jìn)神經(jīng)瘤的增殖和生長(zhǎng)，揭示了神經(jīng)元活動(dòng)依賴(lài)性旁分泌信號(hào)在特定腦瘤神經(jīng)生物學(xué)中的多樣性。

此外，腦腫瘤細(xì)胞可與神經(jīng)元形成真正的突觸連接，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和侵襲（圖1E）。拓展研究領(lǐng)域，深入探究腦腫瘤與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相互作用的機(jī)制，將有助于更深入地了解腦腫瘤癌神經(jīng)科學(xué)（圖3）。

圖3. 神經(jīng)科學(xué)和癌癥生物學(xué)交叉點(diǎn)的治療機(jī)會(huì)

PNS癌癥神經(jīng)科學(xué)

神經(jīng)系統(tǒng)在各種癌癥中扮演著重要角色，特別是在大腦外的腫瘤發(fā)病機(jī)制中。

腫瘤微環(huán)境會(huì)分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素，嚴(yán)重調(diào)節(jié)大腦外的腫瘤生長(zhǎng)。例如，胰腺癌中GDNF和ARTN的分泌可以促進(jìn)神經(jīng)侵襲。神經(jīng)元對(duì)顱外腫瘤微環(huán)境的影響的另一途徑是代謝支持。腫瘤誘導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)可能反過(guò)來(lái)促進(jìn)癌癥的進(jìn)展，例如，β-腎上腺素受體信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)前列腺癌生長(zhǎng)的血管代謝至關(guān)重要。

未來(lái)研究應(yīng)該關(guān)注不同類(lèi)型的神經(jīng)元/神經(jīng)與各種類(lèi)型的轉(zhuǎn)移性癌癥之間的相互作用機(jī)制，以開(kāi)發(fā)出預(yù)防和治療轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的新策略。新技術(shù)的應(yīng)用也將有助于解開(kāi)腫瘤發(fā)病機(jī)制的神經(jīng)輸入和信號(hào)模式（圖4）。

圖4 研究神經(jīng)系統(tǒng)-癌癥相互作用的技術(shù)

神經(jīng)免疫腫瘤學(xué)

神經(jīng)免疫腫瘤學(xué)研究表明神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間存在復(fù)雜的相互作用（圖1D）。腫瘤免疫微環(huán)境中神經(jīng)元和免疫細(xì)胞通過(guò)信號(hào)分子進(jìn)行交流，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的功能，對(duì)抗腫瘤免疫以及免疫治療有著重要影響。

神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境。此外，神經(jīng)元信號(hào)分子對(duì)T淋巴細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞也有影響。神經(jīng)系統(tǒng)不僅調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，還將改變隨后的免疫功能。靶向神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)調(diào)節(jié)劑信號(hào)可能影響腫瘤免疫微環(huán)境，促進(jìn)抗腫瘤免疫。闡明神經(jīng)系統(tǒng)-免疫系統(tǒng)-癌癥相互作用的機(jī)制可能為免疫腫瘤學(xué)策略打開(kāi)新維度（圖3）。

癌癥和癌癥治療對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響

癌癥治療可能影響神經(jīng)穩(wěn)態(tài)和可塑性機(jī)制，導(dǎo)致認(rèn)知癥狀綜合征和神經(jīng)病變。治療可以導(dǎo)致組織損傷、神經(jīng)通信和網(wǎng)絡(luò)連接中斷，使認(rèn)知受損（圖1F）。治療后的神經(jīng)毒性如何促進(jìn)治療效果還需要探討。癌癥本身也會(huì)改變神經(jīng)系統(tǒng)，影響睡眠、新陳代謝和神經(jīng)痛。慢性壓力可以加速癌癥轉(zhuǎn)移進(jìn)展，了解這些相互作用非常重要。

未來(lái)臨床和臨床前發(fā)展的框架

確定神經(jīng)科學(xué)指導(dǎo)的癌癥治療的最佳途徑是一個(gè)關(guān)鍵挑戰(zhàn)，需要跨越不同學(xué)科的綜合框架。治療窗口的策略應(yīng)該優(yōu)先考慮，同時(shí)需要開(kāi)發(fā)和適應(yīng)新技術(shù)（圖4）。了解神經(jīng)科學(xué)指導(dǎo)的癌癥治療是否達(dá)到目標(biāo)非常重要，除成像和電生理生物標(biāo)志物外，還需要研究分子和結(jié)構(gòu)組織生物標(biāo)志物（圖5）。

使用高分辨率光和電子顯微鏡、電生理貼片夾記錄，表征神經(jīng)癌相互作用（圖4和圖5）。從宏觀到納米尺度的多組學(xué)方法將定義可用于臨床試驗(yàn)的替代參數(shù)。選擇最佳功效措施和結(jié)果參數(shù)是重要問(wèn)題。早期試驗(yàn)應(yīng)該定義正確的患者群體，使用生物標(biāo)志物和成像生物標(biāo)志物識(shí)別最有可能獲益的患者亞群。臨床協(xié)議的標(biāo)準(zhǔn)化將加快有效治療方法的開(kāi)發(fā)。

聯(lián)合治療可提高抗腫瘤免疫療法效果。開(kāi)發(fā)基礎(chǔ)癌癥神經(jīng)科學(xué)研究方法，如功能成像技術(shù)和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)的相關(guān)性，可識(shí)別轉(zhuǎn)錄和腫瘤微環(huán)境，揭示新的治療靶點(diǎn)。通過(guò)神經(jīng)-腫瘤連接組的繪制和分類(lèi)，建立癌癥神經(jīng)科學(xué)中心進(jìn)行跨學(xué)科合作。

圖5.癌癥神經(jīng)科學(xué)從實(shí)驗(yàn)室到病床和從病床到實(shí)驗(yàn)室

參考文獻(xiàn)

Winkler F, Venkatesh HS, Amit M, Batchelor T, Demir IE, Deneen B, Gutmann DH, Hervey-Jumper S, Kuner T, Mabbott D, Platten M, Rolls A, Sloan EK, Wang TC, Wick W, Venkataramani V, Monje M. Cancer neuroscience: State of the field, emerging directions. Cell. 2023 Apr 13;186(8):1689-1707. doi: 10.1016/j.cell.2023.02.002. PMID: 37059069; PMCID: PMC10107403.

編譯作者：Ayden（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）

標(biāo)簽：