首例豬心移植人體，川妹子立大功！36 歲哈佛女學(xué)霸敲除豬致病基因，成頂刊收割機(jī)

學(xué)術(shù)鴨 2022-01-14 19:30

來源：新智元

幾天前，美國(guó) 57 歲男子成功接受了轉(zhuǎn)基因豬心的移植手術(shù)。這項(xiàng)技術(shù)的突破，背后離不開一位 36 歲華人女科學(xué)家的貢獻(xiàn)。她被稱為「基因剪刀手」，畢業(yè)于北大-哈佛的真學(xué)霸。

幾天前，美國(guó)馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心完成了人類歷史上首例轉(zhuǎn)基因豬心臟移植人體手術(shù)。

然而，這不是一顆普通的豬心臟，而是通過基因編輯技術(shù)改造過的，免除了器官移植手術(shù)最大風(fēng)險(xiǎn)——排異反應(yīng)的豬心。

而這項(xiàng)技術(shù)的突破，背后離不開一位華人女科學(xué)家的貢獻(xiàn)。

她便是楊璐菡，被稱為「基因剪刀手」，畢業(yè)于北大-哈佛的真學(xué)霸。

CRISPR 助力異種器官移植路

要知道，從大小和功能來看，豬可是人體器官移植供體最佳動(dòng)物之一。

一直以來，將豬器官移植到人體存在著兩大風(fēng)險(xiǎn)：

一方面豬的基因本身攜帶內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（PERVs），另一方面豬器官會(huì)在人體內(nèi)產(chǎn)生排異反應(yīng)。

2017 年 Nature 雜志發(fā)表的一篇論文即向世人公開了一項(xiàng)激動(dòng)人心的研究結(jié)果：

楊璐菡和她的團(tuán)隊(duì)通過內(nèi)源性基因編輯的方法，敲除逆轉(zhuǎn)錄病毒的相關(guān)酶基因，并成功克隆出了無內(nèi)源性病毒的「豬 2.0」。

此外，她還通過另外的實(shí)驗(yàn)證明，攜帶內(nèi)源性病毒的豬不會(huì)將病毒傳染給胚胎，無內(nèi)源性病毒感染的小豬在成長(zhǎng)的過程中不會(huì)重新被病毒感染，人的內(nèi)源性病毒逆轉(zhuǎn)錄酶也不能引起豬內(nèi)源性病毒的繼續(xù)復(fù)制，可以認(rèn)為內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒的問題已經(jīng)被楊璐菡解決。

這一論文發(fā)表后，楊璐菡也成為科研界的一顆新星。她不僅利用 CRISPR-Cas9 技術(shù)完成了豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒相關(guān)酶基因的敲除，并將一次可以敲除的基因數(shù)量增加到了62個(gè)。

可以看出，在 mRNA 基準(zhǔn)水平上，所有豬基本上實(shí)現(xiàn)了內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒100% 的清除率。

注：棕色是1天大的小豬; 藍(lán)色是5-7天大的小豬; 綠色是15-19天大的小豬

「這是一個(gè)非常艱巨的任務(wù)?！顾f，「即使在 2014 年波士頓大雪封城，全城交通癱瘓的一個(gè)星期，我們的隊(duì)員仍花幾個(gè)小時(shí)步行到實(shí)驗(yàn)室，繼續(xù)開展實(shí)驗(yàn)。」

但是這位女神科學(xué)家的研究不僅于此。正如我們熟知的「石墨烯駕馭者」曹原是 Nature 狂魔，楊璐菡可以稱得上是 Science 和 Nature 的狂魔。

2周大的PERV滅活小豬

其實(shí)，早在 2013 年，楊璐菡就將CRISPR系統(tǒng)成功應(yīng)用于人類細(xì)胞基因編輯，同樣發(fā)表在國(guó)際期刊 Science 上。

論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.1232033

2020 年 9 月，一篇 Extensive germline genome engineering in pigs 論文發(fā)表在 Nature 上，論文表示成功研發(fā)出第一代可用于臨床的異種器官移植雛形「豬3.0」。而通訊作者正是楊璐菡。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41551-020-00613-9

去年 12 月，發(fā)表在核心期刊《器官移植》上的異種器官移植文章，也可以看到楊璐菡的名字，研究單位是杭州啟函生物科技有限公司。

研究探討了基因編輯豬在異種器官移植的應(yīng)用前景。研究人員將1只豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（PERV）敲除，聯(lián)合 3 種主要異種抗原基因敲除，以及抑制補(bǔ)體活化、調(diào)節(jié)凝血紊亂、抗炎抗吞噬的 9 種人源化基因轉(zhuǎn)入豬（PERV-KO/3-KO/9-TG）作為供體，獲取其心臟、肝臟和腎臟，分別移植給 3 只恒河猴受體，建立豬-猴異種器官移植臨床前研究模型。

研究結(jié)果顯示，基因編輯豬（PERV-KO/3-KO/9-TG）在克服超急性排斥反應(yīng)、緩解體液性排斥反應(yīng)及凝血紊亂方面具有一定優(yōu)勢(shì)，但其能否作為臨床異種器官移植潛在供體需進(jìn)一步評(píng)估。

別人眼中的學(xué)霸

80 后的楊璐菡，是個(gè)土生土長(zhǎng)的川妹子。

1986 年，她生在山水靈秀的巴蜀小縣城，父親是公務(wù)員，母親是會(huì)計(jì)師。

從小，璐菡就是我們父母嘴上經(jīng)常說的「別人家的孩子」，自律和努力是她的標(biāo)簽。

「哪有什么天才，只是比別人多了一份努力?！箺铊摧盏某晒ν瑯記]有任何捷徑可言。

楊璐菡曾表示：

小時(shí)候爸媽都很忙，媽媽身體還不好，我從小就不想讓他們操心，非常努力。我學(xué)習(xí)也不是一直都很好，如果你去問我的同學(xué)，他們可能會(huì)說璐菡很努力！其實(shí)也像大多數(shù)人一樣，很吃力的。

15歲那年，她以峨眉山市中考第一名的成績(jī)考入成都七中。

從高二開始，她加入生物競(jìng)賽隊(duì)伍，用一年時(shí)間把所有生物系本科生和研究生的課程都學(xué)完，她基本上靠自學(xué)。

那時(shí)的楊璐菡經(jīng)常跑去四川大學(xué)旁聽，她表示幾乎聽不懂。

「看兩三遍就會(huì)懂了?！惯@樣的自學(xué)對(duì)一位高中生而言實(shí)在考驗(yàn)自律性和自學(xué)能力。

功夫不負(fù)有心人，璐菡用天賦和努力克服了重重困難，順利地參加了國(guó)際生物奧林匹克競(jìng)賽。

2004年，璐菡代表中國(guó)在第15屆國(guó)際生物奧林匹克競(jìng)賽中榮獲金牌。

順理成章地，她被招入北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院繼續(xù)學(xué)習(xí)。

2008 年，拿到生命科學(xué)和心理學(xué)雙學(xué)士學(xué)位后，璐菡前往哈佛大學(xué)深造，在那里繼續(xù)攻讀碩士和博士學(xué)位，及開展博士后研究工作。

從此，這位青年女科學(xué)家踏上了一條與基因難解難分的科研之路。

師承「合成生物學(xué)之父」George Church

俗話說，名師出高徒，楊璐菡在基因研究上取得的進(jìn)步離不開導(dǎo)師的正確指導(dǎo)。

她的導(dǎo)師 George Church 博士是有「合成生物學(xué)之父」美譽(yù)的哈佛醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)系教授，也是美國(guó)科學(xué)院和工程院雙料院士。

研究領(lǐng)域包括基因組測(cè)序及數(shù)據(jù)分析、合成生物學(xué)、基因組工程、個(gè)人基因組學(xué)等。

George Church 教授曾被預(yù)言有望獲諾貝爾獎(jiǎng)，此前，他已獲得富蘭克林·鮑爾科學(xué)成就，2017年，他還被《時(shí)代》雜志評(píng)選為世界上最具影響力的100個(gè)人之一。

早在 1984 年，George Church 以第一作者，導(dǎo)師 Walter Gilbert 第二作者，發(fā)表了首個(gè)直接基因組測(cè)序方法。

在 2017 年的一次采訪中，談及基因科學(xué)下一個(gè)重大突破會(huì)是什么時(shí)，George Church 教授認(rèn)為，是「編寫」DNA，而非「編輯」DNA。

George Church 教授認(rèn)為，「編寫DNA」包括添加基因、刪除基因（或降低基因表達(dá)）以及精準(zhǔn)編輯，最終能在任何想要的地方，寫入想要的基因。

差點(diǎn)沒從哈佛畢業(yè)

早在 2015 年，楊璐菡就開啟了創(chuàng)業(yè)歷程，和導(dǎo)師 George Church 共同創(chuàng)辦了名為 eGenesis 的生物技術(shù)公司。

這是一家致力于推動(dòng)異種器官移植臨床應(yīng)用，她也是 eGenesis 的首席科學(xué)執(zhí)行員。

2017年回到國(guó)內(nèi)，楊璐菡正式出任了杭州啟函生物科技有限公司的CEO。

同年，楊璐菡入選達(dá)沃斯世界經(jīng)濟(jì)論壇（World Economic Forum）評(píng)出的2017年度「全球青年領(lǐng)袖」。2020年9月，入選《財(cái)富》（Fortune）2020年度「全球40位40歲以下商界精英」榜單。

人們看到的是，楊璐菡所取得的成功與身上的光環(huán)，但人們可能不知道，她差點(diǎn)沒從哈佛大學(xué)畢業(yè)。

2018年4月，加拿大溫哥華，楊璐菡在TED2018的后臺(tái)進(jìn)行排練

在高中讀書時(shí)，楊璐菡因忙于生物奧賽而耽誤了英語學(xué)習(xí)，導(dǎo)致她的英語成績(jī)一直不給力。

在異國(guó)求學(xué)，因?yàn)檎Z言困難，她很難進(jìn)行深入的專業(yè)學(xué)習(xí)，連哈佛大學(xué)的資格考試都顯得力不從心。

因此，她被要求參加為期一年的語言班學(xué)習(xí)，才能繼續(xù)留在哈佛。

在英語水平提高之前，她無法在實(shí)驗(yàn)室「浪費(fèi)」一分一秒。

幸運(yùn)的是，George Church教授表示，自己可以理解楊璐菡想要表達(dá)的內(nèi)容。

作為導(dǎo)師，George Church教授不會(huì)讓自己的學(xué)生把時(shí)間浪費(fèi)在語言上。

在整個(gè)研究生階段，幾乎每周，楊璐菡都會(huì)和導(dǎo)師進(jìn)行學(xué)術(shù)討論，也會(huì)交流科學(xué)、文化和社會(huì)各種話題。

「是George Church教授重建了我的信心！」回首過往，楊璐菡深深感慨。

George Church教授教給她的遠(yuǎn)不只是學(xué)術(shù)，還教會(huì)她如何成為一個(gè)真正的領(lǐng)導(dǎo)者。

最后，附上楊璐菡2018年在TED上的演講視頻。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/d41586-021-02732-y

http://www.takungpao.com/news/232111/2022/0112/676355.html

https://baike.baidu.com/item/%E6%9D%A8%E7%92%90%E8%8F%A1/18717352

https://wenhui.whb.cn/third/yidian/202011/04/378048.html

https://www.sciencenews.org/article/luhan-yang-sn-10-scientists-to-watch

https://kns.cnki.net/kcms/detail/detail.aspx?dbcode=CJFD&dbname=CJFDLAST2021&filename=QGYZ202101008&uniplatform=NZKPT&v=LWy3PuhixRUfFA1ym2FoLxJWUqvZhuTW8t-djhaTAiwQOTt11HXjMzV2eKNxkgNv

https://www.sohu.com/a/169340019_282570