網(wǎng)址鏈接：http://rexresearch.com/depinho/depinho.htm

http://www.guardian.co.uk/science/2010/nov/28/scientists-reverse-ageing-mice-humans/print

2010 年 11 月 28 日

哈佛科學家逆轉(zhuǎn)老鼠的衰老過程——現(xiàn)在是人類

哈佛的科學家們驚訝地發(fā)現(xiàn)，他們看到老鼠的衰老發(fā)生了戲劇性的逆轉(zhuǎn)，而不僅僅是減緩?，F(xiàn)在他們相信他們或許能夠再生人體器官

Ian Sample，科學通訊員
????? ?
科學家手中的實驗室老鼠 在老鼠身上，重新激活端粒酶可以修復受損組織并逆轉(zhuǎn)衰老跡象。照片：羅伯特·F·布卡蒂/美聯(lián)社

科學家們聲稱，在恢復老年小鼠磨損的器官后，他們離逆轉(zhuǎn)衰老過程又近了一步。哈佛醫(yī)學院 Dana-Farber 癌癥研究所的研究人員開發(fā)的實驗性治療方法，通過再生衰老的身體，將虛弱的老老鼠變成了健康的動物。

這些動物的意外恢復讓科學家們寄予希望，即有可能在人類身上實現(xiàn)類似的壯舉——或者至少可以減緩衰老過程。

抗衰老療法可以減輕與年齡相關的健康問題（如癡呆、中風和心臟?。┑呢摀?，并延長日益老齡化人口的生活質(zhì)量，從而對公共健康產(chǎn)生巨大影響。

“我們在這些動物身上看到的并不是衰老過程的減緩或穩(wěn)定。我們看到了戲劇性的逆轉(zhuǎn)——這是出乎意料的，”該研究的負責人羅納德·德皮尼奧說，該研究發(fā)表在《自然》雜志上。

“這可能會導致隨著個體年齡的增長而增強器官再生潛力的策略，從而提高他們的生活質(zhì)量。它是否有助于延長壽命是一個我們還無法回答的問題。”

人們對衰老過程知之甚少，但科學家們知道它是由多種因素引起的。被稱為自由基的高反應性粒子是在體內(nèi)自然產(chǎn)生的，會對細胞造成損害，而吸煙、紫外線和其他環(huán)境因素會導致衰老。

哈佛小組專注于一個稱為端?？s短的過程。身體中的大多數(shù)細胞都含有 23 對染色體，它們攜帶著我們的 DNA。每條染色體的末端都有一個稱為端粒的保護帽。每次細胞分裂時，端粒都會被剪短，直到最終它們停止工作，細胞死亡或進入稱為“衰老”的懸浮狀態(tài)。這個過程是與老化相關的大部分磨損的背后。

在哈佛，他們培育出缺乏端粒酶的基因操縱小鼠，這種酶可以阻止端粒變短。如果沒有這種酶，小鼠會過早衰老并出現(xiàn)各種疾病，包括嗅覺差、大腦體積變小、不育以及腸道和脾臟受損。但是當 DePinho 給小鼠注射以重新激活這種酶時，它修復了受損的組織并逆轉(zhuǎn)了衰老的跡象。

“這些是嚴重老化的動物，但經(jīng)過一個月的治療，它們表現(xiàn)出顯著的恢復，包括大腦中新神經(jīng)元的生長，”DePinho 說。

在人類身上重復這一把戲?qū)⒏永щy。小鼠一生都在制造端粒酶，但這種酶在成年人體內(nèi)被關閉，這是一種進化妥協(xié)，可以阻止細胞生長失控并變成癌癥。提高人們的端粒酶水平可能會減緩衰老過程，但它會使患癌癥的風險飆升。

德皮尼奧說，如果定期給予這種治療，而且只給予那些體內(nèi)已經(jīng)沒有微小癌細胞團塊的年輕人，那么這種治療對人類可能是安全的。

在卡迪夫大學研究衰老的大衛(wèi)·吉卜林說：“人體組織‘復興’的目標是去除衰老細胞，或者補償它們對組織和器官的有害影響。雖然這是一項引人入勝的研究，但它必須記住，老鼠不是小男人，尤其是在端粒方面，目前尚不清楚成年人中類似的端粒酶重新激活是否會導致衰老細胞的去除?！?br>
牛津大學的生物化學家 Lynne Cox 表示，這項研究“非常重要”并且“提供了原則證明，即在已經(jīng)表現(xiàn)出與年齡相關的組織退化的成年人中恢復端粒酶的短期治療可以使老化的組織恢復活力并恢復生理功能?！?br>
德皮尼奧說，哈佛的老鼠在治療后都沒有患上癌癥。該團隊現(xiàn)在正在研究它是否可以延長老鼠的壽命或使它們能夠過上更健康的生活直到老年。

紐卡斯爾大學衰老與健康研究所所長湯姆柯克伍德說：“關鍵問題是這對人類治療與年齡相關的疾病可能意味著什么？雖然有一些證據(jù)表明端粒侵蝕有助于與年齡相關的人類病理學，它肯定不是唯一的，甚至不是主要的原因，因為它似乎存在于缺乏端粒酶的小鼠中。此外，端粒酶再激活是大多數(shù)人類癌癥的標志，這種焦慮一直存在?！?/p>

http://news.harvard.edu/gazette/story/2010/11/partial-reversal-of-aging-achieved-in-mice/

在小鼠中實現(xiàn)的部分衰老逆轉(zhuǎn)
端粒酶基因的控制似乎控制了過程

理查德·薩爾圖斯

檔案照片由 Kris Snibbe/哈佛員工攝影師

由哈佛醫(yī)學院遺傳學教授 Ronald A. DePinho（上圖）領導的研究人員表示，他們的工作首次顯示了老鼠與年齡相關的許多方面退化的戲劇性逆轉(zhuǎn)，通過用可控的端粒酶基因改造小鼠，實現(xiàn)了衰老科學的里程碑。此處看到的染色體投影顯示其末端有端粒（以紅色突出顯示）。

Dana-Farber 癌癥研究所的哈佛科學家表示，他們首次部分逆轉(zhuǎn)了小鼠與年齡相關的退化，導致大腦和睪丸重新生長，提高了生育能力，并恢復了失去的認知功能。

哈佛醫(yī)學院 (HMS) 遺傳學教授 Ronald A. DePinho 領導的研究人員在《自然》雜志在線發(fā)表的一份報告中說，他們通過用可控端粒酶基因改造小鼠實現(xiàn)了衰老科學的里程碑。 .?端粒酶維持著稱為端粒的保護帽，它保護著染色體的末端。

隨著人類年齡的增長，低水平的端粒酶與端粒的進行性侵蝕有關，這可能導致老年人的組織退化和功能下降。通過創(chuàng)造帶有端粒酶開關的老鼠，研究人員能夠培育出過早衰老的老鼠。這一轉(zhuǎn)變使科學家們能夠確定在動物體內(nèi)重新激活端粒酶是否會恢復端粒并減輕衰老的跡象和癥狀。這項工作顯示了衰老的許多方面的顯著逆轉(zhuǎn)，包括逆轉(zhuǎn)腦部疾病和不孕癥。

該報告的資深作者、丹娜—法伯貝爾弗公司的主管德皮尼奧表示，雖然未來仍將應用于人類，但該策略有朝一日可能用于治療罕見的遺傳性早衰綜合征等疾病，其中縮短的端粒起著重要作用。應用癌癥科學研究所?！斑@是否會影響正常衰老是一個更困難的問題，”他補充說?！暗档米⒁獾氖?，端粒丟失與年齡相關疾病有關，因此端粒的恢復可以緩解這種下降?！?第一作者是 DePinho 實驗室的醫(yī)學研究員 Mariela Jaskelioff。

重要的是，這些動物沒有表現(xiàn)出患癌癥的跡象。這仍然是一個令人擔憂的問題，因為癌細胞會打開端粒酶使自己幾乎不朽。DePinho 說，通過僅在幾天或幾周內(nèi)開啟端粒酶，可以將風險降至最低——這可能足夠短暫，以避免助長隱藏的癌癥或?qū)е滦碌陌┌Y發(fā)展。盡管如此，他觀察到，這是一個需要進一步研究的重要問題。

此外，DePinho 表示，這些結(jié)果可能為再生醫(yī)學提供新的途徑，因為它們表明嚴重老化組織中的靜止成體干細胞仍然存活并且可以被重新激活以修復組織損傷。

“如果你能消除驅(qū)動衰老過程并導致干細胞進入生長停滯的潛在損傷和壓力，你就可以將它們重新招募到再生反應中，以使組織恢復活力并保持老年人的健康，”他說.?這些壓力包括端粒隨著時間的推移而縮短，導致細胞和組織衰竭。

端粒的丟失會發(fā)出一連串信號，導致細胞停止分裂或自我毀滅，干細胞進入退休狀態(tài)，器官萎縮，腦細胞死亡。一般來說，正常組織中端粒的縮短顯示出穩(wěn)定的下降，除了在癌癥的情況下，它們保持不變。

這些實驗使用的小鼠經(jīng)過工程改造，會因異常過早衰老而產(chǎn)生嚴重的 DNA 和組織損傷。這些動物的端粒短而功能失調(diào)，并遭受了各種與年齡相關的疾病，這些疾病在連續(xù)幾代的小鼠中不斷發(fā)展。其中包括睪丸體積縮小、精子耗盡、脾臟萎縮、腸道受損、大腦萎縮以及無法生長新的腦細胞。

“我們想知道：如果你可以打開端粒酶開關并恢復患有根深蒂固的年齡相關疾病的動物的端粒，會發(fā)生什么？”?德皮尼奧解釋道?！八鼤p緩衰老，穩(wěn)定它，甚至逆轉(zhuǎn)它嗎？”

科學家們沒有為嚙齒動物提供補充端粒酶，而是設計了一種方法來打開動物自身的休眠端粒酶基因，稱為 TERT。他們設計了內(nèi)源性 TERT 基因以編碼 TERT 和雌激素受體的融合蛋白。這種融合蛋白只會被一種特殊形式的雌激素激活。通過這種設置，科學家們可以隨時給小鼠一種雌激素樣藥物，以刺激 TERT-雌激素受體融合蛋白并使其活躍以維持端粒。

在這種背景下，研究人員通過插入皮下的定時釋放藥丸將雌激素藥物施用于一些小鼠。其他動物，即對照組，被給予不含活性藥物的藥丸。

四個星期后，科學家們觀察到經(jīng)過治療的小鼠出現(xiàn)了明顯的年輕化跡象?？傮w而言，小鼠表現(xiàn)出端粒酶水平升高和端粒延長，生物學變化表明細胞恢復生長狀態(tài)并逆轉(zhuǎn)組織退化，脾臟、睪丸和大腦的大小增加?！斑@類似于龐塞德萊昂效應，”德皮尼奧指出，他指的是尋找神話般的青春之泉的西班牙探險家。

“當我們打開端粒酶開關并在一個月后觀察時，大腦已基本恢復正常，”德皮尼奧說。觀察到更多的新生神經(jīng)細胞，神經(jīng)細胞周圍的脂肪髓鞘——在老年動物身上變薄了——直徑增加了。此外，端粒酶的增加使沉睡的腦干細胞恢復活力，因此它們可以產(chǎn)生新的神經(jīng)元。

為了證明所有這些新活動實際上引起了功能改善，科學家們測試了老鼠避開特定區(qū)域的能力，在該區(qū)域它們檢測到與危險相關的令人不快的氣味，例如捕食者或腐爛食物的氣味。由于嗅覺神經(jīng)細胞萎縮，它們失去了生存技能，但在端粒酶增強后，這些神經(jīng)再生，老鼠恢復了它們至關重要的嗅覺。

“最令人驚奇的變化之一是動物的睪丸，由于衰老導致精子細胞死亡和消除，睪丸基本上是貧瘠的，”德皮尼奧回憶道?！爱斘覀兓謴投肆Ｃ笗r，睪丸產(chǎn)生了新的精子細胞，動物的繁殖力得到了提高——它們的配偶生下了更大的窩?！?br>
研究人員說，與未經(jīng)治療的老鼠相比，端粒酶的增強也延長了嚙齒動物的壽命——但它們的壽命并不比正常老鼠長。

作者總結(jié)說：“中樞神經(jīng)系統(tǒng)和其他對成年哺乳動物健康至關重要的器官與年齡相關的衰退史無前例地逆轉(zhuǎn)，證明了探索與年齡相關的疾病的端粒再生策略是正當?shù)?。?br>
其他作者包括 DePinho 研究小組的成員和 Beth Israel Deaconess 醫(yī)療中心的 HMS 醫(yī)學教授 Eleftheria Maratos-Flier。

該研究得到了美國國立衛(wèi)生研究院和貝爾弗基金會的資助。

論文專利:US6767719B1

專利PDF文件https://patentimages.storage.googleapis.com/4a/21/69/3bdcbd830c9fbc/US6767719.pdf