單靶點(diǎn)ICIs本身存在的患者響應(yīng)人群少，耐藥問(wèn)題同樣存在，被詬病的“超進(jìn)展”和免疫相關(guān)副反應(yīng)，限制了ICIs在臨床上的進(jìn)一步推廣應(yīng)用。免疫聯(lián)合及雙抗、多抗正在逐步引領(lǐng)免疫2.0時(shí)代的到來(lái)。而對(duì)于各個(gè)癌種來(lái)說(shuō)，治療也在由單一的治療方式向依托個(gè)體特征的綜合診療方案進(jìn)行演變。放療聯(lián)合免疫也成為其中研究的重要方向之一。

——放療基礎(chǔ)知識(shí)——

放療的發(fā)展歷程

放療，即放射治療，最早可以追溯到1895年倫琴發(fā)現(xiàn)X射線，1899年放療治愈第一例病人，經(jīng)過(guò)上百年的發(fā)展，在腫瘤治療中的應(yīng)用越來(lái)越普遍。治療的目標(biāo)是最大限度地將放射線的劑量集中到病變內(nèi)，殺滅腫瘤細(xì)胞，同時(shí)最大程度地保護(hù)鄰近的正常組織和器官，基于此原理，放療也被譽(yù)為“隱形的手術(shù)刀”。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，約65%～75%的腫瘤患者在其治療的過(guò)程中接受過(guò)放療。所以，正確使用放療非常重要。

放療的分類(lèi)

按照射線源與人體的位置關(guān)系，可分為外照射和內(nèi)照射。

• 外照射：指放射源位于體外一定距離對(duì)體內(nèi)病灶區(qū)進(jìn)行照射。主要采用直 線加速器等設(shè)備進(jìn)行治療，是臨床最 常用的放射治療方式。經(jīng)常提到的放射治療，一般為外照射放射治療。

  主要包括常規(guī)放療、三維適形放療（3D-CRT），調(diào)強(qiáng)適 形放療（IMRT），圖像引導(dǎo)放療（IGRT），立體定向放 療（SBRT），質(zhì)子治療和重離子放療等

  
  

• 
  

  無(wú)輻射介入內(nèi)放療手術(shù)場(chǎng)景

  
  

• 內(nèi)照射：也稱(chēng)近距離放療，把放射源放在治療區(qū)附近，或者直接置于腫瘤 組織和體內(nèi)進(jìn)行照射，包括后裝治療和粒子植入。

  可分為腔內(nèi)近距離治療，組織間的插植治療，粒子植入治療。

  粒子植入：是一種將放射源植入腫瘤內(nèi)部，讓其以摧毀腫瘤的治療手段。粒子植入治療技術(shù)涉及放射源，其核心是放射粒子。臨床運(yùn)用的 是一種被稱(chēng)為碘125的物質(zhì)。在CT引導(dǎo)下，采用經(jīng)皮穿刺方式將放射性粒子植入腫瘤內(nèi)（用一根穿刺針將粒子植入腫瘤內(nèi)），或手術(shù)將碘 125粒子植入腫瘤內(nèi)或可能受腫瘤侵犯的組織內(nèi)，也可以植入到腫瘤轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)內(nèi)。其中最常用的還是經(jīng)皮肺穿刺技術(shù)，損傷小痛苦小，? 是目前最主要的方法。

  后裝治療：也叫腔內(nèi)治療，主要用于治療子宮疾病如宮頸癌。其往陰道內(nèi)通入幾根管，放射源通過(guò)管道到達(dá)子宮，從而治療子宮疾病。腔內(nèi)放療可以作為獨(dú)立的治療，也可以作為外照射的補(bǔ)充。

——放療聯(lián)合免疫的機(jī)制探討——

放療聯(lián)合免疫的協(xié)同抗腫瘤機(jī)制，首先要?dú)w因于放療本身存在的抗腫瘤機(jī)制。

放療殺傷腫瘤的作用機(jī)制：

• 直接殺傷腫瘤細(xì)胞

• 啟動(dòng)炎癥因子釋放

• 重塑腫瘤免疫微環(huán)境

• 利用免疫效應(yīng)控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶

腫瘤局部輻射可引起免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），導(dǎo)致細(xì)胞因子和損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）的釋放，進(jìn)而觸發(fā)先天性信號(hào)通路。這些信號(hào)有利于諸如DC等APC的募集，促進(jìn)對(duì)死亡腫瘤細(xì)胞的攝取，增強(qiáng)TAAs的處理和通過(guò)MHC-I 交叉呈遞抗原肽，腫瘤抗原的交叉呈遞可導(dǎo)致隨后的免疫反應(yīng)腫瘤特異性T淋巴細(xì)胞的啟動(dòng)和轉(zhuǎn)運(yùn)腫瘤微環(huán)境，從而殺死腫瘤細(xì)胞。

放療聯(lián)合免疫的機(jī)制

• 放療可促進(jìn)腫瘤抗原釋放，上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面MHC分子的表達(dá)，釋放TNF-α，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞激活

• 放療本身存在遠(yuǎn)隔效應(yīng)，即腫瘤局部病灶接受放療后，放射線照射范圍以外的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶縮小甚至消失。遠(yuǎn)隔效應(yīng)的存在提示了放療與免疫聯(lián)合的巨大潛力。

——放療聯(lián)合免疫在HCC的探索——

肝癌，高度異質(zhì)性的癌種，如何有效果采用多模式治療聯(lián)合手段提升生存率，勢(shì)在必行。復(fù)旦中山的一篇基礎(chǔ)研究表明，肝癌領(lǐng)域，免疫聯(lián)合放療具有協(xié)同增效機(jī)制。

• 放療后腫瘤釋放遺傳物質(zhì)碎片雙鏈DNA (dsDNA)觸發(fā)固有免疫環(huán)化腺苷鳥(niǎo)苷合成酶-干擾素基因刺激分子（cGAS-STING）通路，激活下游絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶TANK結(jié)合激酶1（TANK binding kinase 1, TBK1）誘導(dǎo)干擾素調(diào)節(jié)因子3(Interferon regulatory Factor 3，IRF3)磷酸化，使IRF3移位至細(xì)胞核，在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤出現(xiàn)免疫逃逸。

• cGAS/STING通路識(shí)別細(xì)胞內(nèi)外源DNA以激活免疫反應(yīng)，被稱(chēng)為免疫系統(tǒng)的“油門(mén)”，然而，該研究團(tuán)隊(duì)利用高通量測(cè)序、精確基因敲除鼠等方法，闡明放療通過(guò)激活腫瘤細(xì)胞自身cGAS/STING通路，誘導(dǎo)免疫抑制，明確了該表型的潛在生物學(xué)機(jī)制，揭示聯(lián)合免疫治療是克服肝癌放療抵抗的一個(gè)重要手段，后續(xù)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了小鼠放療聯(lián)合PD-L1抑制劑產(chǎn)生最佳的腫瘤控制。

近日我也發(fā)現(xiàn)了一篇放療+免疫+抗血管生成的三聯(lián)治療HCC的研究報(bào)道，總結(jié)如下：

免疫聯(lián)合放療，免疫聯(lián)合抗血管生成的試驗(yàn)探索很多，但三者聯(lián)合治療HCC的試驗(yàn)基本沒(méi)有，來(lái)自南方醫(yī)院和廣州人民醫(yī)院的研究者，對(duì)于BCLC 分期為C期的16名患者進(jìn)行了回顧性研究，以探索三聯(lián)方案的安全性和臨床結(jié)果。

大多數(shù)患者接受卡瑞利珠單抗治療(n=5)。其他PD-1/PD-L1抑制劑包括信迪利單抗 (n=3)、替雷利珠單抗 (n=2)、帕博利珠單抗 (n=1)、納武利尤單抗 (n=1)、特瑞普利單抗 (n=1)和阿替利珠單抗 (n=1)。2例患者接受序貫免疫治療。所有患者均同時(shí)接受抗血管生成藥物聯(lián)合治療，包括侖伐替尼(n=4)、索拉非尼 (n=1)、瑞戈非尼(n=1)、阿帕替尼 (n=1)、貝伐單抗(n=1)和序貫治療(n=8)。大多數(shù)患者在肝臟(8例)接受放療，其次是骨(5例)、腦(1例)、下腔靜脈腫瘤血栓(1例)和腰椎軟組織(1例)。

研究結(jié)果顯示，15例患者可進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估，6例患者達(dá)到部分緩解（PR），7例患者疾病穩(wěn)定（SD），沒(méi)有患者出現(xiàn)完全緩解（CR），因此，整體ORR和DCR分別為40.0% (95% CI 16.3% 67.7%)和86.7%?(95% CI 59.5% 98.3%)。5例患者(83.3%)在末次隨訪時(shí)仍保持持續(xù)緩解，中位DOR暫未達(dá)到。值得注意的是，接受肝臟定向放療的患者(8例中4例，50%)的PR高于接受非肝臟定向放療的患者(7例中2例，28.6%)。
小樣本的回顧性研究，并不具有較強(qiáng)的說(shuō)服能力，期望在更多樣本上進(jìn)行前瞻性研究探索。

——放療聯(lián)合免疫在PDAC的探索——

胰腺癌亞洲發(fā)病率遠(yuǎn)高于全球的發(fā)病率，有機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)，從2018年到2040年，胰腺癌的新發(fā)和死亡增長(zhǎng)比例將達(dá)到88.8%。2022年中國(guó)預(yù)計(jì)新發(fā)/死亡超12萬(wàn)人。發(fā)病率占整體腫瘤發(fā)病率排行榜第8位，死亡率占第6位。是較為兇險(xiǎn)的癌種，有“癌王”之稱(chēng)。

胰腺癌本身的固有免疫抑制特性，阻礙了相關(guān)藥物的研究進(jìn)展，近年來(lái)，放療聯(lián)合免疫也有探索。

#?免疫聯(lián)合放化療? 臨界可切除和局部進(jìn)展期PDAC

SBRT聯(lián)合rucosopasem（GC4711）治療局部晚期或臨界可切除非轉(zhuǎn)移性胰腺癌

背景

• GC4711是一種高選擇性、強(qiáng)效小分子歧化酶模擬物，可以模擬人類(lèi)超氧化物歧化酶的活性，將超氧化物自由基分解為過(guò)氧化氫。由于超氧化物對(duì)正常細(xì)胞的損傷比癌細(xì)胞更大，而過(guò)氧化氫對(duì)癌細(xì)胞的毒性比正常細(xì)胞更大，歧化酶模擬物能夠改變這一平衡，將超氧化物轉(zhuǎn)化為過(guò)氧化氫，從而實(shí)現(xiàn)正常細(xì)胞和癌細(xì)胞對(duì)放射治療的差異化效應(yīng)。

• GC4711需要在放射治療前輸注體內(nèi)，可保護(hù)正常細(xì)胞并使癌細(xì)胞對(duì)放射治療敏感。由于癌細(xì)胞比正常細(xì)胞更容易受到過(guò)氧化氫水平升高的影響，因此，利用歧化酶模擬物將多余的超氧化物轉(zhuǎn)化為過(guò)氧化氫，有潛力提高放射治療的抗癌效果。在多項(xiàng)臨床前研究中已觀察到，將歧化酶模擬物與高劑量放射治療聯(lián)合使用可提高抗癌療效，這些證據(jù)支持了歧化酶模擬物聯(lián)合放射療法治療實(shí)體瘤的生物學(xué)機(jī)制。

  
  

方法

• 這項(xiàng)1/2期臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，在42例確診為L(zhǎng)APC的患者中開(kāi)展，評(píng)估了SBRT與歧化酶模擬物GC4711方案、SBRT與安慰劑方案的安全性和有效性。研究中，患者隨機(jī)（1:1）分別，在SBRT前一小時(shí)靜脈輸注GC4419或安慰劑。

結(jié)果

• GC4711治療組的中位總生存期（OS）是安慰劑組的近2倍（中位OS：20.1個(gè)月 vs 10.9個(gè)月；HR=0.4）。

• GC4711治療組有29%患者病灶減少30%或更高的治療緩解（部分緩解），而安慰劑組為11%（HR=0.4）。

• 在局部腫瘤控制（HR=0.3）、發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)間（13.9個(gè)月 vs 7.0個(gè)月）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS；HR=0.4）方面也觀察到陽(yáng)性結(jié)果。

• GC4711的耐受性良好，GGC4711治療組和安慰劑組的不良事件發(fā)生率相似。