既往，LEAP-007、LEAP-01、LEAP-002、LEAP-003、LEAP-017研究皆失利，最近，LEAP-006、LEAP-008研究兩項非小細胞肺癌III期研究再次失敗，凸顯出III期臨床研究推進的不可預(yù)測性以及創(chuàng)新藥物研發(fā)的一波三折。

——快 訊——

默沙東的帕博利珠單抗聯(lián)合衛(wèi)材的侖伐替尼的“可樂組合”接連遭受III期臨床研究的失利。2023年9月22日，LEAP-006（旨在評價帕博利珠單抗+侖伐替尼+化療 vs. 帕博利珠單抗+化療（標準療法）一線治療轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細胞肺癌患者的療效與安全性）和LEAP-008（旨在評價Keytruda+侖伐替尼+化療 vs. Keytruda+化療（標準療法）在PD-(L)1+化療治療后進展的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者中的療效與安全性）研究的最新進展。遺憾的是，這兩項研究均沒有達到總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）雙主要終點，也意味著這兩項III期臨床研究的失敗。

2023年4月7日，默沙東/衛(wèi)材宣布，Keytruda（帕博利珠單抗）聯(lián)合Lenvima（侖伐替尼）兩項III期研究未達主要終點，首先是一線治療成人不可切除或轉(zhuǎn)移性晚期黑色素瘤的III期LEAP-003研究未達總生存期（OS）的共同主要終點之一；此外，帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療微衛(wèi)星不穩(wěn)定/錯配修復(fù)缺陷（MSI-H/dMMR）不可切除或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的III期LEAP-017研究也未達OS的主要終點。

而在2022年8月3日，MSD和Eisai宣布，MSD的帕博利珠單抗與Eisai的侖伐替尼聯(lián)合方案對比侖伐替尼單藥方案用于不可切除肝細胞癌的III期研究，LEAP-002，雖然接受帕博利珠單抗加侖伐替尼與侖伐替尼單藥治療的患者的OS和PFS有改善的趨勢；然而，這些結(jié)果不符合預(yù)先規(guī)定的統(tǒng)計計劃的統(tǒng)計顯著性。即未達到總生存率（OS）和無進展生存率（PFS）的雙重主要終點。

LEAP-002中LENVIMA單藥治療組的中位OS比先前報道的uHCC中評估LENVIMA單藥治療的臨床試驗中觀察到的更長。KEYTRUDA plus LENVIMA的安全性曲線與之前報告的組合數(shù)據(jù)一致。默克和Eisai計劃在即將召開的醫(yī)學(xué)會議上介紹這些數(shù)據(jù)。

?——“可樂”組合的適應(yīng)癥探索——

默沙東則依托于本身已經(jīng)獲得全球藥王之稱的K藥，聯(lián)合侖伐替尼，進行靶免聯(lián)合適應(yīng)癥的探索。

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正在進行的LEAP項目

LEAP-007研究失利

• 2021 ESMO免疫腫瘤學(xué)大會公布了III期非小細胞領(lǐng)域的LEAP-007的研究結(jié)果，OS為陰性結(jié)果, 帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼不如聯(lián)合安慰劑, 提示這種方案在一線使用應(yīng)慎重(ESMO IO 2021#120O)。

LEAP-011研究失利

• 2022年美國臨床腫瘤學(xué)會泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤大會（ASCO GU）上，LEAP-011研究公布了結(jié)果，對于不適合鉑類化療的晚期尿路上皮癌患者，“可樂組合”相較于帕博利珠單抗沒有顯著提高無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），研究未達到主要終點。（注釋：LEAP-011是一項多中心、全球III 期隨機雙盲研究，旨在評估一線帕博利珠單抗+侖伐替尼對比帕博利珠單抗+安慰劑在不適合順鉑且PD-L1陽性或不適合鉑類治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC患者中的療效。）

LEAP-011 研究設(shè)計

研究結(jié)果

由上圖可以看出，mPFS和mOS都沒有顯著優(yōu)勢，而通過文章解讀，毒副反應(yīng)明顯升高，只有ORR具有相對優(yōu)勢，研究以失敗告終。

關(guān)鍵一點，Ib/II 期 KEYNOTE-146 研究顯示，帕博利珠單抗+侖伐替尼在晚期UC中顯示出較好的抗腫瘤活性和可接受的安全性。全球多中心的III期LEAP-011卻失敗了。
也并非全部都是失利的消息，可樂組合在晚期腎癌、子宮內(nèi)膜癌已經(jīng)取得陽性結(jié)果，而腎癌也是免疫強獲益癌種。

帶來了很多啟發(fā)，首要一點就是當前的腫瘤患者的臨床試驗的金標準還是OS，近年來隨著腫瘤免疫治療時代的開啟和資本的助推，很多試驗基于II期ORR的獲益的單臂研究即可獲得適應(yīng)癥的獲批，但是多項上市后的III期確證研究紛紛失敗，由此對于這份火熱撲了第一盆冷水。第二盆冷水就是更為誅心的短期的縮瘤帶不來患者的長期生存獲益?；诖耍贠RR提高方面顯著優(yōu)勢的“可樂組合”的首次III期試驗OS的陰性結(jié)果，對于正在進行中的其他各項免疫藥物為基石的試驗都提出了新的挑戰(zhàn)。也為LEAP項目中正在進行的其他試驗產(chǎn)生了一絲陰云。

另外, 我聯(lián)想到默克的PD-L1/TGFβ雙抗的接連敗北，II期數(shù)據(jù)非常亮眼，III期結(jié)果陰性。兩者有相似之處，PD-L1和TGFβ都在腫瘤微環(huán)境中高度表達，侖伐替尼是多靶點抑制劑，有效抑制VEGF和FGFR受體，兩者的縮瘤效果一定是明顯的，但人體是精妙的，過渡性壓制這些細胞因子和受體，會否導(dǎo)致補償機制的發(fā)生，在腫瘤患者長期生存上顯示不出優(yōu)異的結(jié)果？

帶著這樣的疑問，我們再來回顧下默克的PD-L1/TGFβ雙抗。

——PD-L1/TGFβ雙抗——

M7824的結(jié)構(gòu)和機制圖

2021年 8月23日，默克宣布，根據(jù)獨立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會（IDMC）進行的一次數(shù)據(jù)審查，默克決定終止II期INTR@PID BTC 055研究。該研究旨在評估bintrafusp alfa（M7824）聯(lián)合吉西他濱（gemcitabine）+順鉑一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌（BTC）患者。2021年3月16日），德國默克宣布其PD-L1/TGF-β雙抗M7824（bintrafusp alfa）二線治療膽管癌Ⅱ期臨床NTR@PID BTC047中未達到主要終點，宣告失敗。雙抗賽道冰火兩重天，究竟誰是PD-1/L1的絕佳搭檔靶點？一文中有提到過相應(yīng)的靶點搭配，從原理上講，TGF-β是一種腫瘤晚期表達提升的促腫瘤因子，通過誘導(dǎo)免疫逃逸，促血管生成，誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化而促進腫瘤細胞的產(chǎn)生，浸潤和轉(zhuǎn)移。同時靶向PD-L1和TGF-β，理論上可以更好的靶向癌細胞，避免免疫逃逸，最終增加腫瘤治療的有效率。從早期的試驗數(shù)據(jù)中也驗證了優(yōu)勢，都能讓M7824在肺癌領(lǐng)域與K藥進行頭對頭的大III期試驗，但很可惜，在OS等長效數(shù)據(jù)上落敗了。可能優(yōu)越的縮瘤效果并非能轉(zhuǎn)化為長期生存獲益，這也是為何9成以上的新藥都敗于III期試驗。LEAP-011研究結(jié)果，毒副反應(yīng)太高了，單獨的高ORR，并不足以支撐其在圍手術(shù)期進行探索，未來怎樣布局和推廣，著實也是令人頭疼。創(chuàng)新藥果然如同跟上帝擲色子，結(jié)果未出，一切不可預(yù)估。但規(guī)律可循，機制如若不行，盲開會加大風(fēng)險。