作為大洋彼岸的發(fā)達國家，早在19世紀40年代，美國就率先步入了老齡化社會，成為世界上最早步入老齡化社會的國家之一[1]。

圖注：1950-2010年美國65歲以上老年人數(shù)量及占比。圖源[1]

迫于改變這一現(xiàn)狀，1999年，由美國國家老齡化研究所(NIA)牽頭，一群業(yè)內(nèi)科研大佬齊聚桌前，他們商量著開展一項系列科學(xué)探索——借助人為干預(yù)措施降低哺乳動物的衰老速率。如果有幸，能夠篩選出有效的干預(yù)措施，之后若是再加一些幸運，干預(yù)措施能通過人體臨床的驗證，那延緩人類衰老，豈不指日可待？

于是，這一由國家官方機構(gòu)主導(dǎo)的大型衰老干預(yù)項目“ITP計劃”（Intervention Testing Program，干預(yù)測試計劃）正式落地，并在之后短短一年時間里，完成了對計劃中如動物模型、評估指標、多研究中心確定等關(guān)鍵細節(jié)的制定[2]。

例如，計劃共選定了三地作為研究中心，同時開展試驗，分別為：全美著名院校德克薩斯大學(xué)圣安東尼奧健康科學(xué)中心與密歇根大學(xué)，以及全球8000余種主要品系實驗鼠來源地杰克遜實驗室[3]。這么大的陣仗，可絕不僅是經(jīng)費在燃燒，更意味著篩選結(jié)果的極高可信度。

圖注：從左到右依次德克薩斯大學(xué)圣安東尼奧健康科學(xué)中心、密歇根大學(xué)、杰克遜實驗室

在官方層面推動+巨額經(jīng)費加持下，迄今為止，ITP計劃已納入81種干預(yù)措施，共計54種不同的化合物[4]，成功發(fā)掘出如雷帕霉素、阿卡波糖等一眾抗衰明星物質(zhì)，也讓不少曾經(jīng)大眾心頭的“白月光”如二甲雙胍、NR（煙酰胺核糖），跌落神壇、遺憾離場。

幸過“獨木橋”，

抗衰明星冉冉升起

干預(yù)計劃雖說已進入第19個年頭，然而，真正通過獨立驗證、被官方蓋章“顯著延長模型小鼠壽命”的物質(zhì)卻并不是很多。

以下七種化合物，便是目前ITP計劃公開研究結(jié)果中，被認為具有積極延壽效果的“幸運兒”，它們分別是：阿司匹林、雷帕霉素、17α雌二醇、阿卡波糖、NDGA（去甲二氫愈創(chuàng)木酸）、Protandim?與甘氨酸。

阿司匹林

常用于治療輕度至中度疼痛，具有抗炎、解熱特性，在干預(yù)計劃中，阿司匹林被發(fā)現(xiàn)能夠顯著延長雄性小鼠的中位壽命，但卻無法在雌性小鼠身上發(fā)揮積極作用[5]。

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雷帕霉素

源于復(fù)活節(jié)島的土壤中，雷帕霉素，這一本為抗真菌、抗排異的藥物，卻在ITP系列研究中，被意外發(fā)現(xiàn)顯著增加了幼年或老年小鼠的中位和最大壽命，且在同等劑量或相同血液藥物濃度下，能對雄性和雌性小鼠起到相似的好效果[6-9]。

因此，有報道評論稱：雷帕霉素可能是ITP計劃中最重要的發(fā)現(xiàn)[10]。

點擊回顧：#時光派雷帕霉素專欄#

17α雌二醇

作為一種不會影響雄性小鼠正常性激素分泌的“非雌性化”雌激素，17α雌二醇也分別在2014年[11]、2016年[12]與2021年[13]，陸續(xù)傳來好消息——明顯延長了中年或衰老雄性小鼠的壽命，最高可達19%！

但另一方面，多輪試驗下來，17α雌二醇“重男輕女”算是被錘到底，即使增加數(shù)倍劑量、改變干預(yù)年齡，也依舊無法為雌性小鼠帶來明顯益處。

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阿卡波糖

與阿司匹林、雷帕霉素相似，同樣也是“老藥新用”的典型，在ITP計劃中，阿卡波糖從經(jīng)典的“降糖藥”，搖身一變，成為最好成績達到了“延長中位壽命22%”的抗衰藥，并且，這依舊是一味“傳男不傳女”、“女性要繞道走”的延壽物質(zhì)[11, 12]。

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NDGA（去甲二氫愈創(chuàng)木酸）

接下來要介紹的這位，起源神秘美洲的墨西哥傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，是北美沙漠中一種名為三齒拉雷亞的植物樹脂主要成分——NDGA（去甲二氫愈創(chuàng)木酸）。經(jīng)過ITP的實際論證，NDGA僅能延長雄性小鼠壽命（約12%）[5]。

并且，與17α雌二醇相似，即使增加了劑量，對雌性小鼠也依舊沒什么用[11]。

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Protandim?與甘氨酸

最后這兩位，和前輩們相比，名氣可能要略弱一籌，但也是實打?qū)嵢雵薎TP研究。

首先，Protandim?作為五種植物提取物的混合物（包括水飛薊素、姜黃素、醉茄素A、沒食子酸酯、假馬齒莧），被發(fā)現(xiàn)能夠小幅增加雄性小鼠壽命（7%）[12]。但同時，由于其植提混合物的本質(zhì)，它究竟是以何種具體機制起到延壽效果，至今仍不確定。

其次，是味道嘗起來“有點甜”的甘氨酸。雖是人體非必需氨基酸，但學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)向幼年小鼠飲食中添加8%甘氨酸時，能小幅提升雄性和雌性小鼠中位與最大壽命（2%-6%）[14]。

突然間，想起了我們早前報道的甘氨酸與NAC（N乙酰半胱氨酸）聯(lián)用的神奇逆齡療效，或許，對于甘氨酸，我們可以再多些期待。

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遺憾出局，

百年神藥竟也遭“滑鐵盧”

除了上面這風(fēng)風(fēng)光光、率先獲得ITP官方認可的七種物質(zhì)外，更多的還是沒能走到“終點”、遺憾出局的物質(zhì)。下表中，我們?yōu)榇蠹艺砹四壳坝媱澲形茨軐Σ溉閯游飰勖娱L起到積極效果的物質(zhì)。

向下滑動查看所有內(nèi)容

其中，有一種至今已有百年發(fā)家史、卻意外慘遭“滑鐵盧”的物質(zhì)，可要來說道一下，它便是二甲雙胍。

早在2011年，二甲雙胍就已被納入干預(yù)計劃的驗證物質(zhì)之列，同期進行的還有17α雌二醇的后續(xù)試驗，以及研究人員還很“貼心”將二甲雙胍與此前脫穎而出的雷帕霉素進行搭檔（二甲雙胍可拮抗雷帕霉素如胰島素敏感性下降的副作用）。

然而，同場不同運，單獨使用二甲雙胍并未延長小鼠的壽命，反倒是與雷帕霉素聯(lián)用后，成就了同時增加雄性與雌性小鼠23%壽命的好結(jié)果[12]。

ITP這一仗，二甲雙胍算是敗下陣來，一度成為了其延壽事業(yè)中難以抹去的“污點”，即使在“親爹”、抗衰領(lǐng)域權(quán)威學(xué)者Nir Barzilai博士的“抗衰藥物前景排名”中，也敗下陣來，屈居第二[15]（注：Nir Barzilai博士主導(dǎo)了“二甲雙胍靶向衰老”的臨床試驗TAME）。

真想知道，那萬眾矚目的TAME臨床走到了哪里，能否在未來讓二甲雙胍也體會下時也命也，一雪前恥。

點擊回顧：抗衰藥物臨床前景排名出爐：二甲雙胍僅排第二，第一竟然是它？

往事已矣，

然ITP計劃未來可期

聊完了這項大型衰老干預(yù)計劃的前世今生，又盤點了計劃之下走出的“英雄兒女”，它還有什么驚喜是我們可以期待的不？還真有，請看。

根據(jù)官網(wǎng)顯示資料，ITP計劃還有至少十余種化合物或干預(yù)措施未公布研究結(jié)果，其中不僅有大家非常熟悉的抗氧化劑蝦青素，還包括近年來衰老細胞清除領(lǐng)域大熱物質(zhì)漆黃素的間歇性給藥探索，甚至是被Nir Barzilai博士點名稱贊“最具臨床前景的抗衰藥物”SGLT2抑制劑，也都在緊鑼密鼓的開展驗證試驗中。

因此，你要問這項計劃未來還有沒有看頭，要姜茶說，這好福氣還在后頭呢。

圖注：ITP計劃部分正在進行的干預(yù)措施。圖源官網(wǎng)[4]

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