如果要評(píng)選近年來最受關(guān)注的抗衰老公司，那么被稱為“史上最強(qiáng)抗衰老公司”的Altos Labs必然榜上有名。

這家公司甫一成立，就因?yàn)楸澈髢晌惶厥獾耐顿Y人走紅：前世界首富杰夫·貝索斯和俄羅斯超級(jí)富豪尤里·米爾納。

貝索斯，57歲，凈資產(chǎn)高達(dá)2000億美元；米爾納，59歲，身價(jià)48億美元。對(duì)于貝索斯和米爾納這樣的中年頂級(jí)富豪來說，花幾億投資抗衰老公司毫不奇怪，畢竟他們最大的痛苦可能就是“錢還沒花完人就走了”。

也許是因?yàn)楦缓纻兌紣劭顾ダ?，去年Altos注冊(cè)時(shí)才籌集了2.7億美元的投資，今年正式亮相時(shí)已經(jīng)飛漲至30億美元，是抗衰老領(lǐng)域迄今為止規(guī)模最大的一筆投資。

在不差錢的鈔票攻勢(shì)下，Altos擁有了足以閃瞎同行的豪華科學(xué)家陣容：

圖注：Altos部分陣容

山中伸彌，因?qū)Α绑w細(xì)胞重編程技術(shù)”的貢獻(xiàn)榮獲2012年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，擔(dān)任Altos科學(xué)顧問委員會(huì)主席一職；

JuanCarlosIzpisúaBelmonte，因研究人猴雜交胚胎而毀譽(yù)參半，曾預(yù)言人類壽命可以延長50年；

WolfReik，英國Babraham研究所副主任，最早發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物發(fā)育過程中表觀遺傳重編程的人之一；

PeterWalter，諾獎(jiǎng)風(fēng)向標(biāo)Lasker獎(jiǎng)得主，他研發(fā)的小分子物質(zhì)ISRIB，僅需3天就可使老年小鼠的大腦返老還童，該物質(zhì)的專利權(quán)被Calico斥巨資收購；

SteveHorvath，甲基化生理年齡時(shí)鐘之父，抗衰老領(lǐng)域的權(quán)威專家；

ManuelSerrano，腫瘤抑制領(lǐng)域權(quán)威專家，發(fā)現(xiàn)了抑癌基因p16，對(duì)衰老細(xì)胞清除技術(shù)研究頗深；

……

在充足的資金和諸多重磅科學(xué)家的加持下，Altos很快就交出了第一份答卷：在頂級(jí)抗衰老期刊Aging Cell上發(fā)布了最新研究成果。

表觀遺傳重編程：天使or惡魔

在介紹論文之前，我們需要先了解一下論文的研究對(duì)象，也就是Altos的主攻領(lǐng)域——表觀遺傳重編程。

2006年，日本科學(xué)家山中伸彌將4個(gè)轉(zhuǎn)錄因子（后被命名為山中因子）通過逆轉(zhuǎn)錄病毒載體引入體內(nèi)，將特定的成熟細(xì)胞重新編程為誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞（iPSCs），這是近年來生物科學(xué)領(lǐng)域重大突破之一，山中伸彌也因此獲得了2012年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)[1] 。

圖注：山中因子可將成熟的體細(xì)胞重新編程為誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞

將衰老的細(xì)胞變?yōu)檎T導(dǎo)性多功能干細(xì)胞，四舍五入等于時(shí)光倒流，讓細(xì)胞返老還童了。因此，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)也獲得了許多抗衰科學(xué)家們的關(guān)注。

2013年，腫瘤抑制領(lǐng)域權(quán)威專家Manuel Serrano首次在小鼠身上進(jìn)行了表觀遺傳重編程，成功地將衰老細(xì)胞恢復(fù)至初始狀態(tài)[2] 。幾年后，另一位科學(xué)家Juan Carlos Izpisúa Belmonte也用同樣的方法逆轉(zhuǎn)了小鼠的衰老細(xì)胞，使小鼠壽命大幅延長[3] 。

然而，雖然表觀遺傳重編程能逆轉(zhuǎn)細(xì)胞的衰老，但也伴隨著一個(gè)無法忽視的問題——致癌。在重編程的過程中，山中因子會(huì)引導(dǎo)細(xì)胞表現(xiàn)一些類似癌細(xì)胞的特征，因此稍微出現(xiàn)一些偏差，都有可能導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生癌變。事實(shí)上，參與山中因子相關(guān)研究的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，大多都死于癌癥，重編程的風(fēng)險(xiǎn)可見一斑。

一邊是能讓時(shí)光倒流的強(qiáng)大抗衰潛力，一邊卻是讓人聞之色變的癌癥，如何取其精華去其糟粕，就成了科學(xué)家們最想攻克的難題。

2020年3月24日，斯坦福大學(xué)研究人員使用一種不能長期“存活”的信使RNA（mRNA），短暫地誘導(dǎo)山中因子的表達(dá)，在老年人類體細(xì)胞中引發(fā)了不完全的重編程[4]。

所謂不完全的表觀遺傳重編程，其實(shí)就是沒有進(jìn)行到最后的重編程。通俗來說，通過完全重編程逆轉(zhuǎn)衰老，就相當(dāng)于讓一個(gè)人回到媽媽肚子里再出生一次，而不完全重編程，對(duì)衰老的影響卻是逆轉(zhuǎn)了卻又沒完全逆轉(zhuǎn)，只是讓人變得更年輕一些，不至于投胎再來。

最妙的是，研究人員發(fā)現(xiàn)這么做不僅能使細(xì)胞再次煥發(fā)青春，還不會(huì)致癌，這無疑為表觀遺傳重編程研究打了一劑強(qiáng)心針。

在這樣的背景下，主攻表觀遺傳重編程的抗衰老公司Altos成立了。

Altos科研首亮相，講了什么？

弄清楚了前因后果，我們?cè)倩仡^看看Altos這篇論文研究了什么。

長久以來，雖然許多研究都表明表觀遺傳重編程能夠逆轉(zhuǎn)衰老，但其中究竟是哪些機(jī)制在發(fā)揮作用卻仍是個(gè)謎。而Altos這篇論文，恰恰就填補(bǔ)了這一領(lǐng)域的空白。研究人員發(fā)現(xiàn)，對(duì)衰老小鼠進(jìn)行短時(shí)間的不完全重編程后，小鼠的DNA甲基化、轉(zhuǎn)錄組和代謝組均出現(xiàn)改善，向年輕時(shí)的水平趨近[5]。

實(shí)驗(yàn)中，研究人員使用低劑量的阿霉素來激活小鼠體內(nèi)的山中因子進(jìn)行不完全重編程。這么做可以避免細(xì)胞特性發(fā)生劇烈變化，使畸胎瘤風(fēng)險(xiǎn)降到最低，但即使如此，重編程的抗衰效果依然驚人。

誘導(dǎo)山中因子表達(dá)1周后，小鼠胰腺的表觀遺傳就出現(xiàn)年輕化趨勢(shì)，雖然與年輕小鼠（13周）仍有一點(diǎn)差距，但比同齡的衰老小鼠（55周）要年輕得多。具體表現(xiàn)為原本應(yīng)該隨著衰老而甲基化加深的啟動(dòng)子中，37%的甲基化程度被降低；隨著衰老而甲基化降低的啟動(dòng)子中，約有40%甲基化程度被提高。

圖注：山中因子的表達(dá)，改變了啟動(dòng)子的甲基化程度

從轉(zhuǎn)錄層面來看，山中因子的表達(dá)也引發(fā)了逆衰老的變化趨勢(shì)：本應(yīng)隨年齡增大表達(dá)降低的基因，反而上調(diào)；本應(yīng)隨年齡增大表達(dá)增加的基因，反而下調(diào)。值得注意的是，這些轉(zhuǎn)錄層面的變化，涉及到了許多與衰老密切相關(guān)的過程。例如在衰老過程中，與DNA復(fù)制機(jī)制、錯(cuò)配修復(fù)和堿基切除修復(fù)相關(guān)的基因組表達(dá)會(huì)逐漸減少，導(dǎo)致DNA的復(fù)制和修復(fù)能力下降。而山中因子則使相關(guān)基因的表達(dá)水平恢復(fù)了年輕時(shí)的狀態(tài)。

血液代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，在衰老過程中發(fā)生變化的23種代謝物中，其中4-羥脯氨酸、胸腺嘧啶、三甲基賴氨酸和吲哚-3-丙酸4種代謝物在重編程后發(fā)生逆轉(zhuǎn)，前兩種代謝物都已被研究證實(shí)和衰老密切相關(guān)。

值得注意的是，研究發(fā)現(xiàn)一周的不完全重編程雖然逆轉(zhuǎn)了細(xì)胞的衰老狀態(tài)，但沒有檢測(cè)到多能性標(biāo)志物，也就是說細(xì)胞沒有被恢復(fù)到初始的干細(xì)胞狀態(tài)，自然也就不需要擔(dān)心腫瘤。

總的來說，Altos的研究從多組學(xué)角度再次證實(shí)了不完全重編程逆轉(zhuǎn)衰老的效果和安全性，為該技術(shù)的發(fā)揚(yáng)光大再次添磚加瓦。

雖然表觀遺傳重編程一直是抗衰領(lǐng)域的熱門，但不得不承認(rèn)，貝索斯等富豪狂擲30億成立Altos后，這一領(lǐng)域才開始獲得前所未有的關(guān)注和發(fā)展機(jī)會(huì)。

有錢有人，一切皆有可能，說不定有生之年我們真的能看到表觀遺傳重編程走入臨床，讓我們能夠返老還童。

—— TIMEPIE ——

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參考文獻(xiàn)

[1] Takahashi, K., & Yamanaka, S. (2006). Induction of Pluripotent Stem Cells from Mouse Embryonic and Adult Fibroblast Cultures by Defined Factors. Cell, 126(4), 663-676. https://doi.org/10.1016/j.cell.2006.07.024

[2] Abad, M., Mosteiro, L., Pantoja, C., Ca?amero, M., Rayon, T., Ors, I., Gra?a, O., Megías, D., Domínguez, O., Martínez, D., Manzanares, M., Ortega, S., & Serrano, M. (2013). Reprogramming in vivo produces teratomas and iPS cells with totipotency features. Nature, 502(7471), 340-345. https://doi.org/10.1038/nature12586

[3] Ocampo, A., Reddy, P., Martinez-Redondo, P., Platero-Luengo, A., Hatanaka, F., Hishida, T., Li, M., Lam, D., Kurita, M., Beyret, E., Araoka, T., Vazquez-Ferrer, E., Donoso, D., Roman, J. L., Xu, J., Rodriguez Esteban, C., Nu?ez, G., Nu?ez Delicado, E., Campistol, J. M., . . . Izpisua Belmonte, J. C. (2016). In Vivo Amelioration of Age-Associated Hallmarks by Partial Reprogramming. Cell, 167(7), 1719-1733.e12. https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.11.052

[4] Sarkar, T. J., Quarta, M., Mukherjee, S., Colville, A., Paine, P., Doan, L., Tran, C. M., Chu, C. R., Horvath, S., Qi, L. S., Bhutani, N., Rando, T. A., & Sebastiano, V. (2020). Transient non-integrative expression of nuclear reprogramming factors promotes multifaceted amelioration of aging in human cells. Nature Communications, 11(1). https://doi.org/10.1038/s41467-020-15174-3

[5] Chondronasiou, D., Gill, D., Mosteiro, L., Urdinguio, R. G., Berenguer‐Llergo, A., Aguilera, M., Durand, S., Aprahamian, F., Nirmalathasan, N., Abad, M., Martin‐Herranz, D. E., Stephan‐Otto Attolini, C., Prats, N., Kroemer, G., Fraga, M. F., Reik, W., & Serrano, M. (2022). Multi‐omic rejuvenation of naturally aged tissues by a single cycle of transient reprogramming. Aging Cell. https://doi.org/10.1111/acel.13578