研究背景

?納米粒子已經(jīng)在疾病的診斷和治療領(lǐng)域得到了廣泛的研究，在藥物遞送、光熱療法、診斷成像和光動(dòng)力療法等方面具有潛在的應(yīng)用空間。目前，聚乙二醇被廣泛用作修飾納米粒表面的金標(biāo)準(zhǔn)方法，用于逃避網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的清除。然而，最近的研究表明，經(jīng)聚乙二醇修飾的納米藥物，在持續(xù)給藥后被肝臟迅速清除，這種現(xiàn)象被稱為“加速血液清除”。因此，大量研究工作致力于研發(fā)更適合體內(nèi)藥物遞送的仿生納米系統(tǒng)。其中，納米粒生物功能化最突出的技術(shù)就是細(xì)胞膜仿生技術(shù)。細(xì)胞膜仿生技術(shù)是一種簡(jiǎn)單的自上而下的方法，利用細(xì)胞膜作為載體，在不考慮內(nèi)核納米材料特性的情況下，促進(jìn)核內(nèi)納米粒在體內(nèi)的長(zhǎng)循環(huán)和靶向遞送。

Cell Membrane Coating Technology: A Promising Strategy for Biomedical Applications

Yao Liu, Jingshan Luo, Xiaojia Chen, Wei Liu*, Tongkai Chen*

Nano-Micro Lett.(2019)11:100

本文亮點(diǎn)

?1?本文綜述了近年來(lái)細(xì)胞膜包裹納米粒在藥物遞送、腫瘤治療、血管疾病、免疫調(diào)節(jié)、解毒等方面的應(yīng)用進(jìn)展。

2?本文收集了近十年來(lái)與該技術(shù)相關(guān)的專利申請(qǐng)，全面討論了該技術(shù)未來(lái)的挑戰(zhàn)和發(fā)展趨勢(shì)。

3?細(xì)胞膜包裹納米粒的獨(dú)特性質(zhì)使其成為生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中一種有非常有發(fā)展前途的策略，并將為人類健康做出突出貢獻(xiàn)。

內(nèi)容簡(jiǎn)介

廣州中醫(yī)藥大學(xué)陳桐楷課題組和武漢大學(xué)劉威課題組合作，對(duì)近十年來(lái)細(xì)胞膜仿生技術(shù)的研究進(jìn)展進(jìn)行了全面的總結(jié)和討論。碩士研究生劉瑤為論文的第一作者。

細(xì)胞膜仿生技術(shù)是一種仿生復(fù)制細(xì)胞膜特性的方法，將天然細(xì)胞膜特性與人工內(nèi)芯材料的特性結(jié)合起來(lái)，從而大大提高生物相容性，同時(shí)在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效循環(huán)和靶向遞送。盡管細(xì)胞膜包裹的納米粒具有明顯的優(yōu)勢(shì)，但在其應(yīng)用于臨床之前還有很多工作要探索。

在這篇綜述中，作者首先對(duì)細(xì)胞膜仿生技術(shù)的理論進(jìn)行了全面概述，總結(jié)了現(xiàn)有的制備和表征技術(shù)。接下來(lái)，重點(diǎn)介紹了各種細(xì)胞膜類型的功能和應(yīng)用。此外，作者整理了用于細(xì)胞膜仿生技術(shù)的模型藥物，并回顧了過(guò)去十年來(lái)與該技術(shù)相關(guān)的專利申請(qǐng)。最后，作者對(duì)這項(xiàng)技術(shù)的未來(lái)挑戰(zhàn)和趨勢(shì)進(jìn)行了展望，以期對(duì)細(xì)胞膜仿生技術(shù)的未來(lái)發(fā)展提供一個(gè)全面的概述。

圖文導(dǎo)讀

I?細(xì)胞膜仿生技術(shù)的理論基礎(chǔ)

細(xì)胞膜包裹的納米粒融合了原細(xì)胞和內(nèi)核納米粒的優(yōu)點(diǎn)。這種細(xì)胞膜仿生技術(shù)的起源可以追溯到2011年，張良方課題組首次報(bào)道了這項(xiàng)技術(shù)，他的團(tuán)隊(duì)采取自上而下的策略，利用完整的細(xì)胞膜包裹納米粒。與合成的“隱形”顆粒相比，被紅細(xì)胞膜包裹的納米顆粒在小鼠體內(nèi)的半衰期更長(zhǎng)，在循環(huán)中的滯留時(shí)間長(zhǎng)達(dá)72小時(shí)。所制備的納米顆粒既具有納米載體本身的理化性質(zhì)，又具有天然細(xì)胞的生物學(xué)性質(zhì)。細(xì)胞膜實(shí)現(xiàn)免疫逃避不是通過(guò)躲避來(lái)完成的，而是穿上敵人的軍裝，膜蛋白相當(dāng)于它們的通行證，使得它們能在體內(nèi)大方自由地運(yùn)送。常規(guī)的細(xì)胞膜包裹納米粒的制備可分為三個(gè)關(guān)鍵步驟：膜提取、內(nèi)核納米載體的制備和融合（圖1），每一個(gè)步驟都是納米粒功能化的關(guān)鍵。

圖1?通過(guò)物理共擠出方法進(jìn)行細(xì)胞膜包裹。通過(guò)低滲處理、反復(fù)凍融或超聲波破壞獲得合適的細(xì)胞膜后，與合成的納米粒通過(guò)多孔聚碳酸酯膜共擠壓。

制備后，需要對(duì)細(xì)胞膜包裹納米粒的表征包括對(duì)其理化和生物學(xué)特性的表征，以確認(rèn)細(xì)胞膜已成功地涂覆在納米粒表面。細(xì)胞膜包裹的成功與否取決于納米粒的大小、表面電荷和蛋白質(zhì)組成（圖2）。

圖1?細(xì)胞膜包裹納米粒的表征。(a)顯示核-殼的結(jié)構(gòu)TEM圖像。(b) 血小板膜衍生載體包裹硅顆粒的掃描電鏡圖像。(c) 平均粒徑大小和Zeta電位。(d)通過(guò)Western Blotting 驗(yàn)證的特征性膜蛋白的保留。(e)SDS-PAGE蛋白分析。

II?細(xì)胞膜仿生技術(shù)應(yīng)用于藥物遞送

紅細(xì)胞膜是生物源性的，在某些情況下，它們有可能取代聚乙二醇并克服藥物自身的限制。目前，大量的研究集中在紅細(xì)胞膜包裹的納米粒上，并定期開(kāi)發(fā)出越來(lái)越智能的納米粒子。與紅細(xì)胞相比，血小板更適合于靶向損傷組織和腫瘤部位。血小板膜包裹的納米粒具有持久的體內(nèi)循環(huán)和靶向性，是一種理想的給藥途徑。因此，這種方法為血管疾病的治療提供了新的機(jī)會(huì)，包括心瓣再狹窄（圖3）和動(dòng)脈粥樣硬化。鑒于白細(xì)胞有許多不同的亞型，白細(xì)胞包裹的納米?？捎糜谝幌盗胁煌陌邢蛩幬飩鬟f應(yīng)用，而無(wú)需進(jìn)行重大修飾。癌細(xì)胞膜可以實(shí)現(xiàn)同源腫瘤靶向性的手段，可以有效地靶向體內(nèi)的腫瘤。

圖2?利用血小板膜包裹納米粒實(shí)現(xiàn)靶向遞送多西紫杉醇治療心瓣再狹窄。

III?細(xì)胞膜仿生技術(shù)應(yīng)用于腫瘤治療

光治療是主動(dòng)腫瘤治療研究的一個(gè)主要領(lǐng)域，紅細(xì)胞膜長(zhǎng)循環(huán)特性在這一背景下具有很大的價(jià)值。血小板的粘附特性為克服光敏劑和光熱轉(zhuǎn)換材料在光治療中分布不均的局限性提供了解決方法。光熱治療依賴于熱損傷誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡，而這種損傷后的反饋可以促進(jìn)血小板的被動(dòng)靶向性，導(dǎo)致其額外的募集和光熱效應(yīng)的增強(qiáng)。白細(xì)胞包裹的納米粒被證明是非常適合光治療的理想粒子，可提高體內(nèi)活性光敏劑/光熱化合物的生物相容性和靶向性。已經(jīng)開(kāi)發(fā)出的幾種用于光治療的癌細(xì)胞膜包裹納米粒子能夠有效地靶向同源腫瘤，以傳遞光敏劑/光熱化合物，并且與化療或腫瘤饑餓策略相結(jié)合，能夠達(dá)到顯著的抗腫瘤效果（圖4）。

圖3?癌細(xì)胞膜包裹的納米粒在光動(dòng)力治療中的抗腫瘤效果。

IV?細(xì)胞膜仿生技術(shù)應(yīng)用于免疫調(diào)節(jié)

中性粒細(xì)胞作為外周血中最豐富的白細(xì)胞，對(duì)炎癥信號(hào)有天然趨化的作用，在化療或放療中起著關(guān)鍵作用。癌細(xì)胞膜提供了一系列腫瘤相關(guān)抗原，以刺激腫瘤特異性免疫應(yīng)答。研究表明，將疫苗佐劑包在癌細(xì)胞膜中是一種有效的提高抗癌免疫的方法，為腫瘤免疫治療提供了巨大的空間。

圖4?中性粒細(xì)胞膜包裹的載藥納米粒改善關(guān)節(jié)炎小鼠模型的關(guān)節(jié)破壞。

V?細(xì)胞膜仿生技術(shù)應(yīng)用于解毒

某些外毒素和內(nèi)毒素化合物能夠結(jié)合特定的細(xì)胞表面分子，這種性質(zhì)可以被用于解毒。細(xì)胞膜包覆的納米粒在體內(nèi)作為毒素誘餌，吸收破壞毒素，減少毒素對(duì)正常細(xì)胞的侵襲。目前，細(xì)胞膜包裹的納米粒已被應(yīng)用于中和特定細(xì)菌毒素的新策略。

VI?展望

天然細(xì)胞膜的獨(dú)特性質(zhì)，包括其延長(zhǎng)循環(huán)時(shí)間、免疫逃逸、粘附和同源靶向性的能力，為細(xì)胞膜仿生技術(shù)在納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的新應(yīng)用打開(kāi)了大門(mén)。該技術(shù)中使用的細(xì)胞膜類型包括紅細(xì)胞膜、血小板膜、白細(xì)胞膜、癌細(xì)胞膜、干細(xì)胞膜、β細(xì)胞膜、成纖維細(xì)胞膜及其雜化膜。這些細(xì)胞膜包裹的納米粒已被證明可以實(shí)現(xiàn)有效的藥物遞送、腫瘤治療、免疫調(diào)節(jié)和解毒。雜化細(xì)胞膜的出現(xiàn)使得各種細(xì)胞膜類型的特性得以融合，這種策略在過(guò)去兩年中得到了廣泛的應(yīng)用。然而，目前與細(xì)胞膜仿生技術(shù)相關(guān)的研究還存在局限性。為了開(kāi)發(fā)多功能智能細(xì)胞膜包裹納米粒，不可避免地需要對(duì)膜進(jìn)行某些修飾，同時(shí)可能會(huì)產(chǎn)生一定的副作用。過(guò)量使用免疫細(xì)胞膜包裹的納米粒可能通過(guò)與免疫系統(tǒng)的相互作用誘發(fā)或加重炎癥，從而可能導(dǎo)致病理介質(zhì)的釋放。雖然細(xì)胞膜仿生技術(shù)尚未實(shí)現(xiàn)全面的臨床實(shí)施，但其明顯的優(yōu)勢(shì)和豐富的細(xì)胞膜來(lái)源為其工業(yè)化生產(chǎn)提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。作者相信，在不久的將來(lái)，細(xì)胞膜包裹納米粒的研究和開(kāi)發(fā)將為人類健康做出不可估量的貢獻(xiàn)。

作者簡(jiǎn)介

陳桐楷
(本文通訊作者)

廣州中醫(yī)藥大學(xué) 副教授，碩士生導(dǎo)師

▍主要研究領(lǐng)域

納米藥物治療腫瘤和腦部疾病

▍主要研究成果

近年來(lái)，已在Advanced DrugDelivery Reviews, Journal of Controlled Release, ACS Applied Materials &Interfaces, Molecular Pharmaceutics等國(guó)際權(quán)威期刊上發(fā)表SCI論文20余篇。

▍Email:?chentongkai@gzucm.edu.cn

劉威
(本文通訊作者)

武漢大學(xué) 教授，博士生導(dǎo)師

▍主要研究領(lǐng)域

納米藥物治療腫瘤和循環(huán)腫瘤細(xì)胞分析

▍主要研究成果

近年來(lái)，已在Advanced Materials, Advanced Functional Materials, Advanced Healthcare Materials, ACS Nano, Nano Letters等國(guó)際權(quán)威期刊上發(fā)表SCI論文50余篇。

▍Email:?wliu@whu.edu.cn

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