——碎片生活感悟——

免費的才是最貴的，這個道理，很多人不懂。大浪淘沙，人生海海，成年人的世界，只篩選，不教育。喜歡我的人會越來越多，痛恨我的人也會越來越多，我不做因噎廢食的事情。始終謹記的一點，能讓人花時間花精力出來social毫無壓力的，一定是長時間淘洗出來的至純至善的好友。讓我拋棄好友薈萃給我愛的包圍去做其他事，價格你開不起。

你浪可以，浪完記得繼續(xù)走在正確的道路上呀。

——收購籠罩陰云下的阿斯利康——

阿斯利康毫無疑問，成為最近的“網(wǎng)紅”，這一次不是因為銷售出現(xiàn)齟齬而被曝光網(wǎng)絡，而是迎來多年打磨研發(fā)下的持續(xù)利好釋放。對于阿斯利康，我印象中記著，前幾年還傳出董事局準備出售的消息 ，為了避免被出售，管理層不得不進行大刀闊斧的改革和研發(fā)投入，期冀能夠挽回被出售的命運?，F(xiàn)實似乎也不斷在回應這種努力。

——“D+T”雙免組合快訊——

先是與伊匹木單抗同期上臨床，但遲遲沒有獲得陽性研究結(jié)果的CTLA-4抗體Tremelimumab終于在肝癌和膽道惡性腫瘤、以及非小細胞肺癌領域迎來利好。即近日，durvalumab（度伐利尤單抗，Imfinzi）和tremelimumab（Imjudo）的雙免疫聯(lián)合療法獲歐盟批準用于晚期或不可切除肝細胞癌（HCC）肝癌的一線治療，或者聯(lián)合鉑類化療用于一線治療轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）。

Tremelimumab（Tremelimumab-actl；IMJUDO?）是一種CTLA-4阻斷抗體，由阿斯利康在輝瑞的許可下開發(fā)，用于治療一系列惡性腫瘤。

• 2022年10月，Tremelimumab與durvalumab（度伐利尤單抗）聯(lián)合方案在美國獲批用于治療患有不可切除肝細胞癌（uHCC）的成年患者；

• 2022年11月，美國批準了Tremelimumab聯(lián)合durvalumab和含鉑化療，用于治療無致敏表皮生長因子受體突變或間變性淋巴瘤激酶基因組腫瘤畸變的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（mNSCLC）成年患者；

• 2022年12月，Tremelimumab聯(lián)合durvalumab獲得了歐盟人類用藥物委員會的肯定意見，用于晚期或不可切除HCC成人的一線治療；

• 在日本和全球其他國家，正在對Tremelimumab聯(lián)合durvalumab的以上適應癥進行監(jiān)管審查。

  
  

  
  

uHCC HIMALAYA研究?

在隨機、開放標簽3期HIMALAYA試驗（NCT03298451）中，既往無系統(tǒng)治療的uHCC患者中，與口服索拉非尼400 mg（每日兩次）相比，靜脈注射300 mg單劑量Tremelimumab加上1500 mg 每4周靜脈注射度伐利尤單抗（即STRIDE方案），在改善總體生存率（OS）方面明顯更有效：在數(shù)據(jù)截止時，與索拉非尼組（75.3%；293/389）相比，STRIDE組的患者（66.7%；262/393）死亡明顯更少（OS HR 0.78；96.02%CI 0.65-0.93；p=0.035）[主要終點]。STRIDE組的中位OS為16.43個月，索拉非尼組為13.77個月。研究者評估證實，STRIDE組的客觀有效率（ORR）為20.1%，索拉非尼為5.1%。在HIMALAYA研究中，度伐利尤單抗單藥治療的OS不低于索拉非尼。

mNSCLC POSEIDON研究

開放標簽、III期POSEIDON研究評估了一線轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（mNSCLC）中度伐利尤單抗聯(lián)合曲美木單抗和化療（T+D+CT）以及度伐利尤單抗聯(lián)合化療（D+CT）與單獨化療（CT）的療效。

將EGFR/ALK野生型mNSCLC患者（n=1013）隨機分為（1:1:1）曲美木單抗75mg+度伐利尤單抗1500mg和化療，共4個21天周期，然后每4周使用一次度伐利尤單抗，再加一次曲美木單抗，直到疾病進展；度伐利尤單抗聯(lián)合化療長達4個21天的周期，然后每4周一次度伐利尤單抗，直到進展；或化療長達6個21天周期（有或無培美曲塞維持；所有組）。

主要終點是D+CT與CT的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。主要的次要終點是T+D+CT和CT的PFS和OS。

結(jié)果顯示，與CT組相比，D+CT組的PFS顯著延長（中位PFS：5.5 vs 4.8個月；HR 0.74，p=0.0009），OS有改善趨勢，但無統(tǒng)計學差異（中位OS：13.3 vs 11.7個月；HR 0.86，p=0.0758；24個月OS率：29.6% vs 22.1%）。與CT組相比，T+D+CT組的PFS（中位PFS：6.2 vs 4.8個月；HR 0.72，p=0.0003）和OS（中位OS：14.0 vs 11.7個月；HR 0.77，p=0.0030；24個月OS率：32.9% vs 22.1%）均顯著延長。

TOPAZ-1研究OS數(shù)據(jù)更新? 晚期BTC? 度伐利尤單抗+化療?

背景

• 晚期BTC是一種罕見的異質(zhì)性癌癥，預后較差。在對TOPAZ-1（NCT03875235）進行預先計劃的中期分析（數(shù)據(jù)截止日期為2021年8月11日）時，與PBO+GC相比，D+GC顯著改善了BTC晚期患者的OS（風HR，0.80；95% CI，0.66-0.97；p=0.021）；

• 此次大會報告了TOPAZ-1更新的OS數(shù)據(jù)和安全性分析。

  
  

  研究設計

結(jié)果

• 在數(shù)據(jù)截止日期（2022年2月25日），685名患者被隨機分為D+GC組（n=341）或PBO+GC（n=344）。隨訪中位時間為23.4個月（20.6-25.2）和 22.4個月（21.4-23.8）。

  
  

• mOS：與安慰劑+GemCis組相比，Durvalumab+GemCis顯著改善mOS（12.9月vs 11.3月，HR，0.76；95% CI，0.64-0.91）。

• OS-HRs（95%CI）支持Durvalumab+GemCis方案在所有預先指定的亞組中都是更為獲益的（初始不可切，0.79 [0.65-0.95]；復發(fā)，0.76 [0.49-1.20], 原發(fā)腫瘤位置（肝內(nèi)膽管癌，0.78 [0.62-0.99]; 肝外膽管癌， 0.61 [0.41-0.91];? 膽囊癌 0.90 [0.64-1.25]）。PD-L1（腫瘤面積陽性率[TAP] ≥ 1%，0.75[0.60-0.93]；TAP<1%，0-79[0.58-1.09]）。

  
  

• 12個月、18個月和24個月時的OS率（D+GC vs PBO+GC）分別為54.3%vs 47.1%、34.8%vs 24.1%和23.6%vs 11.5%。

• 3/4級治療相關不良事件（D+GC vs PBO+GC）為：60.9% vs ?63.5%；任何研究藥物導致研究終止的TRAE為：8.9% vs ?11.4%

  
  

  
  

結(jié)論

• 與PBO相比，D+GC繼續(xù)顯示出具有臨床意義的獲益，在亞組分析中也是如此，并且隨著隨訪時間的延長，其安全性可管理，進一步支持D+GC作為晚期BTC患者的新一線治療標準。

——阿斯利康發(fā)力雙特異性單克隆抗體——

PD-1和CTLA-4聯(lián)合阻斷由設想到試驗結(jié)果數(shù)據(jù)披露，已被證明可提高某些癌種患者的OS，并被批準用于治療晚期黑色素瘤、腎細胞癌（RCC）和非小細胞肺癌。但我們也知道，由于CTLA-4單抗的劑量依賴性毒副作用，使得聯(lián)合療法中，CTLA-4單抗治療劑量受到限制。因此，迫切需要結(jié)合找到安全有效的方式，靶向PD-1和CTLA-4的雙特異性單克隆抗體就是一種好的設計方式。

阿斯利康因此全力開發(fā)MEDI5752—同時靶向PD-1和CTLA-4，F(xiàn)C經(jīng)過工程化改造，降低了FC效應器功能的單價雙特異性人IgG1單克隆抗體。

部分數(shù)據(jù)也于2021年1月8日發(fā)表。因為時間和精力，一直拖到現(xiàn)在才翻譯。

文章報道，MEDI5752對活化的PD-1+T細胞的CTLA-4優(yōu)先抑制。上圖所示，與PD-1-T細胞相比，MEDI5752優(yōu)先飽和PD-1+T細胞的CTLA-4。

此外，值得一提的是，MEDI5752也會導致PD-1的內(nèi)吞和降解，并且可以優(yōu)先在腫瘤微環(huán)境（TME）中積聚，在阻斷PD-1通路的同時，在TME中提供更強的CTLA-4抑制作用。

與PD-1和CTLA-4的單抗組合相比，表現(xiàn)出增強的抗腫瘤活性，這也在I期臨床研究（NCT03530397）中得到了說明性的證據(jù)。

附圖如下：

MEDI5752使CHO PD-1+CTLA-4+（10:1）和CHO PD-1+CTLA-4+（40:1）細胞上的CTLA-4受體飽和，濃度分別比僅表達CTLA-4的CHO PD-1-CTLA-4+細胞低約40倍和500倍。這表明，MEDI5752能優(yōu)先抑制PD-1+激活和非激活T細胞上的CTLA-4。

在攜帶MCA205腫瘤的小鼠中使用放射性標記分子進行的生物分布研究表明，與傳統(tǒng)的抗CTLA-4或同種型單克隆抗體相比，MEDI5752在腫瘤中的定位水平明顯更高。

MEDI5752正在進行人類晚期實體瘤研究（NCT03530397），首次評估顯示有2個部分緩解，其中一名為61歲的胃腺癌患者既往五次化療均失敗，腫瘤縮小了60%；一名51歲的透明細胞癌患者，腫瘤縮小了68%。兩種藥物在80周和24周時均無進展，毒性可控。

——DS-8201快訊——

2023年2月24日，中國國家藥監(jiān)局（NMPA）官網(wǎng)最新公示，阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）聯(lián)合開發(fā)的注射用德曲妥珠單抗已正式在中國獲批上市。公開資料顯示，優(yōu)赫得（英文商品名：Enhertu，通用名：德曲妥珠單抗）是一款靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），已在海外獲批多種適應癥。本次為該藥首次在中國獲批，針對的適應癥為：單藥適用于治療既往接受過一種或一種以上抗HER2藥物治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性成人乳腺癌患者。

截圖來源：NMPA官網(wǎng)

2022年3月21日，第一三共/阿斯利康的HER2 ADC新藥Trastuzumab Deruxtecan（DS-8201）的上市申請就獲得NMPA受理?；趦?yōu)效性數(shù)據(jù)，DS-8201于2020年5月和2021年1月先后在日本和美國獲批。

?DS8201結(jié)構(gòu)示意圖

——總 結(jié)——

梳理完上述資料，我覺得AZ的開拓進取精神還是需要巨大的資金支持，現(xiàn)在雙免組合方案已經(jīng)獲得HCC、BTC、NSCLC適應癥批準，與第一三共合作的第三代DS-8201登錄國內(nèi)市場，在研的PD-1/CTLA-4雙抗（研發(fā)代碼：MEDI5752）在早期研究中也展示出不俗的潛力，實現(xiàn)了多賽道的布局，這也是為何AZ近期國內(nèi)招聘力度加大的原因。這個時代，相較于絕對實力，技巧不堪一擊。