在腫瘤免疫治療時代，相較于默沙東、施貴寶，阿斯利康無疑進度是緩慢的。但在ADC時代，合作第一三共，實現了逆襲。隨著DS-8201國內適應癥獲批及商業(yè)鋪貨，如何有效布局下一代的ADC產品，無疑成為擺在AZ等MNC及國內ADC廠家的核心命題。

——ADC潛力靶點：Her2、TROP2、CLDN18.2——

HER2靶點
ADC領域最為經典，應用最為廣泛的靶點，毫無疑問是Her2，目前已經技術迭代至第三代ADC產品。阿斯利康/第一三共的DS-8201的獲批上市，重新定義了低Her2表達人群，從醫(yī)學設計上另辟蹊徑，沒有進入到羅氏既定的Her2定義人群，也由后線跨越至一線，商業(yè)前景無疑是廣闊的。

?DS-8201結構示意圖

• 2023年6月21日，德曲妥珠單抗正式完成藥檢流程并實現商業(yè)首發(fā)，標志著德曲妥珠單抗正式商業(yè)上市，外界關注的售價也公布了，德曲妥珠單抗的國內上市價為8860元人民幣/支。相對于海外的價格，國內售價是降低了30%的比例。等待AZ/第一三共進一步的患者援助計劃的公布，以測算期患者的年治療費用。

• 2023年2月24日，DS-8201在中國獲批，針對的適應癥為：單藥適用于治療既往接受過一種或一種以上抗HER2藥物治療的不可切除或轉移性HER2陽性成人乳腺癌患者。作為第三代的ADC藥物，重新定義了Her2低表達人群。對于Her2陽性乳腺癌人群，是一種福音。

Trop2靶點
出了Her2 ADC已經有多款產品獲批上市以后，Trop2 ADC也已經上市銷售，有喜有憂。憂的是正在攜DS-8201春風高歌猛進的阿斯利康。

DS-1062結構示意圖

• 7月3日，阿斯利康公布了TROP2 ADC藥物DS-1062，治療晚期非小細胞肺癌的三期臨床中期分析數據：該藥物只達到了一個臨床終點，并且可能存在安全性問題。即只達到了PFS主要終點，OS數據不成熟，并沒有達到統(tǒng)計學顯著改善，且觀察到5級死亡事件。無疑為DS-1062的未來研發(fā)之路蒙上陰影。

• 受此影響，當日，阿斯利康股價跌幅8%，市值一夜之間蒸發(fā)195億美元；第一三共受到的打擊更大，股價跌幅15%，這是其2008年以來最大的單日跌幅。

這無疑帶來對Trop2 ADC產品的懷疑，我堅定認為，這個靶點是值得探索的。從已上市的Trop2 ADC Trodelvy（戈沙妥珠單抗）銷售業(yè)績來看，前景還是廣闊的。

Trodelvy示意圖（數據來源：https://www.trodelvy.com/）

• 2023年2月2日，吉利德公布2022年業(yè)績，全年總收入269.82億美元，與去年收入基本持平（270.08億美元）。研發(fā)投入59.12億美元，同比增長9.4%。腫瘤學業(yè)務方面，得益于Trop2 ADC Trodelvy（戈沙妥珠單抗）和兩款細胞療法的良好增勢，吉利德在這一領域首次突破20億美元大關，實現22億美元收入，同比增長71%。2020年，Trodelvy銷售收入6.8億美元，同比增長78.9%，主要是由于已獲得美國、歐盟、澳大利亞等多地監(jiān)管機構的批準，三陰乳腺癌和尿路上皮癌患者用藥比例持續(xù)增加；值得一提的是，2022年6月，中國藥監(jiān)局批準了Trodelvy用于治療三陰乳腺癌的上市申請，這也將進一步推動Trodelvy的銷售增長。

——科倫TROP2 ADC進展——
隨著ADC賽道靶點的突破，也屢見交易金額龐大的BD合作。

2022年，科倫藥業(yè)先后授予默沙東兩款實體瘤ADC藥物（靶向TROP2的SKB264和靶向Claudin18.2的SKB315）在全球范圍內進行研發(fā)、生產與商業(yè)化權益。兩款藥物首付款合計8200萬美元，里程碑付款合計22.64億美元。都是未來潛在的重磅靶點ADC賽帶產品，默沙東作為帕博利珠單抗時代的紅利享受者，也得布局后PD-1時代的產品管線。相較于近年來屢屢創(chuàng)造奇跡的交易總額，更具有借鑒意義的是首付款和各個節(jié)點的設置，不要看到總額就被震撼住，鐮刀太快，往往揮舞起來，亂割韭菜。我們還是要聚焦其在研數據公布情況。
2022年12月6日，科倫博泰在第45屆圣安東尼奧乳腺癌研討會(SABCS)上以壁報形式公布了TROP2-ADC SKB264（MK-2870）用于局部晚期或轉移性三陰乳腺癌（TNBC）患者II期拓展研究的最新療效和安全性數據。簡單整理如下：

• 試驗方法：入組59例經治的局部晚期或轉移性三陰乳腺癌患者接受SKB264單藥治療，每兩周給藥一次；

• 數據隨訪：截至2022年10月10日，中位隨訪時間12.8個月；

• 療效數據：在55例可進行療效評估的患者（4mg/kg組21例，5mg/kg組34例）中，確認的ORR為40%，DCR為80%；TROP2高表達患者確認的ORR為55.2% ，TROP2高表達5mg/kg劑量組確認的ORR高達62.5%；mDoR為11.5個月，mPFS為5.7個月，mOS為14.6個月，12個月OS率為66.4%；

• 安全性數據：57.6%的患者報告了≥3級的治療相關不良事件（TRAEs）。最常見的≥3級TRAEs（≥10%）是中性粒細胞計數降低、白細胞計數降低、貧血和血小板計數降低。TRAEs導致10.2%的患者劑量降低。沒有發(fā)生因TRAE導致的死亡，沒有觀察到間質性肺?。↖LD）發(fā)生。

?主要研究數據結果

此前，CDE已授予SKB264單藥用于治療局部晚期或轉移性TNBC突破性療法認定。
——其他Trop2 ADC 布局企業(yè)——
Trodelvy的上市，帶來的突出意義是幫助ADC實現了Her2靶點的限制。除了吉利德，重多行業(yè)巨頭也紛紛布局該靶點。
走在前列的是阿斯利康和吉列德。阿斯利康將分期向第一三共支付包含上市銷售相關里程碑款項，共計60億美金；吉利德以210億美元收購Immunomedics，獲得其核心藥物Trop2-ADC產品Trodelvy，已獲批上市。國內百奧泰、君實也都有涉及，都處于I期臨床。
摘自（NextPharm）

——Trop2——

TROP2促進腫瘤浸潤和轉移（圖片來源：Cusabio）

Trop2是重要的腫瘤發(fā)展因子，其高表達于多種腫瘤，如乳腺癌、胃癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結腸癌、胰腺癌等，可促進腫瘤細胞增殖、侵襲、轉移擴散等過程，其高表達與腫瘤患者生存期縮短及不良預后密切相關，因此以Trop2為靶點的抗腫瘤藥物研究具有重要意義。

由于三陰乳腺癌患者的Trop-2表達率高達90%，在正常組織中表達有限，因此，我們也看到，目前臨床選擇的適應癥，主要集中在三陰乳腺癌。這也是為何各個Trop2 ?ADC紛紛布局TNBC的原因所在。

——TNBC 中國市場規(guī)?！?/strong>

三陰性乳腺癌（TNBC）在乳腺癌中的占比為 15%，全球TNBC發(fā)病人數由 2015 年的29.4萬人增加至2019年的32.0萬人，年復合增長率為 2.1%。?

中國TNBC發(fā)病人數在 2015 年到 2019 年以 1.8%的年復合增長率由 4.6 萬人增加至 4.9 萬人。預計到 2024 年新發(fā)人數將達到 5.3 萬，其復合年增長率為1.5％。新發(fā)人數將以 1.0%的復合年增長率持續(xù)增長，并于 2030?年達到 5.6 萬。?

整體而言，發(fā)病率并不高。以此小適應癥為主要的臨床試驗選擇，也是期望通過突破性研究獲得快速審批。

中國三陰性乳腺癌新發(fā)病人數，2015-2030E

讓我們接下來看下中國TNBC市場規(guī)模，在 2015 年的市場規(guī)模為 32 億元人民幣，并在 2019 年增長至 46 億元人民幣。目前中國有 PARP 抑制劑（在卵巢癌的治療方面，PARP 抑制劑令人期待）、 PD-1/L1 等靶向治療和免疫治療產品正處于臨床階段，預計隨著新型療法的不斷獲批，未來三陰性乳腺癌藥物市場在2024 年達 63 億元人民幣， 2030 年達 103 億元人民幣，期間年復合增長率為 8.7%。

面對DS-8201的強勢來襲，羅氏的第二代ADC藥物 T-DM1多次降價應對，阿斯利康與羅氏在HER2+乳腺癌的競爭已經延續(xù)到了更為兇險的三陰乳腺癌。此次對決的不是DS-8201與T-DM1，而是羅氏的阿替利珠單抗與阿斯利康TROP2 ADC（Dato-DXd；DS-1062） 。

2021年08月29日，羅氏已決定自愿從美國撤回一項加速批準：抗PD-L1療法Tecentriq（泰圣奇，通用名：atezolizumab，阿替利珠單抗）聯(lián)合化療（Abraxane，白蛋白結合型紫杉醇[nab-紫杉醇]），用于治療經FDA批準的檢測方法證實腫瘤表達PD-L1、不可切除性、局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌（mTNBC）成人患者。

2021年12月7日，阿斯利康和第一三共更新Datopotamab Deruxtecan（一種TROP2 DXD ADC）在TROPION-PanTumor01 臨床試驗中的1期數據。

初期數據還是令人振奮的，根據盲法獨立中央審查（BICR）評估，在接受 datopotamab deruxtecan（6 mg/kg [n=42] 和 8 mg/kg [n=2]）治療的 44 名患者中，有 15 名觀察到客觀緩解， ORR 為 34%。中位隨訪時間為 7.6 個月（范圍，4-13 個月）后，14 名確認的完全/部分緩解 (CR/PR) 和 1名等待確認的CR/PR，另外 17 名患者病情穩(wěn)定（SD）。中位緩解持續(xù)時間 (DOR) 未達到（范圍，2.7 – 7.4 +個月）。觀察到的疾病控制率 (DCR) 為 77%。

目前，TNBC侵襲性強，易轉移，預后極差，確診后的生存期通常不超過20個月，5年生存率不足15%。TNBC對激素療法和靶向治療都不敏感，一般按照預后較差的乳腺癌進行常規(guī)治療，標準療法是術后使用含有蒽環(huán)類或紫杉醇類的新輔助化療。由于TNBC患者的ER受體、PR受體或HER2受體存在多種亞型，即便是同一治療方案，不同患者的應答水平也有很大差異大，而且多數患者很快會產生耐藥性。

所以，針對于TNBC的治療，仍然任重道遠。

同時，我們對于TNBC的研究不能一葉障目，只看見ADC的賽道進展，也要關注其他產品的研究進展。

——2023ASCO丨TORCHLIGHT研究——

TORCHLIGHT研究（NCT04085276）是國內首個在晚期TNBC免疫治療領域取得陽性結果的III期注冊研究。這項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心的III期臨床研究，旨在首診IV期或復發(fā)轉移性TNBC患者中比較特瑞普利單抗聯(lián)合注射用紫杉醇（白蛋白結合型）與安慰劑聯(lián)合注射用紫杉醇（白蛋白結合型）的療效和安全性。

研究方法：

• 將最初診斷為轉移性或復發(fā)性無法手術的TNBC患者以2:1的比例隨機分組，在3周治療周期的第1天、第8天接受特瑞普利單抗（240mg，D1，q3w）或安慰劑聯(lián)合nab-P。

• 分層因素包括PD-L1表達、紫杉醇治療史和入組時的既往治療線數。

• 主要終點是根據RECIST v1.1通過盲法獨立中心評審（BICR）評估的無進展生存期（PFS），首先在PD-L1陽性人群中，然后在ITT人群中進行評估。次要終點包括總生存期（OS）和安全性。
  

研究結果：

• 531名患者隨機接受特瑞普利單抗（n=353）或安慰劑（n=178）治療；200例和100例患者分別有PD-L1陽性TNBC。

• 中期分析中位隨訪14個月，在PD-L1陽性亞組中，特瑞普利單抗組經BICR后的PFS有統(tǒng)計學意義的改善（mPFS8.4 vs 5.6個月；HR=0.653，95%CI 0.470-0.906，P=0.0102）。ITT人群中的PFS也有類似的趨勢（mPFS8.4vs 6.9個月，HR=0.773，95%CI 0.602-0.994）。

• OS分析顯示，PD-L1陽性患者的OS有改善的趨勢（mOS 32.8 vs 19.5個月；HR=0.615，95%CI 0.414-0.914）和ITT人群（mOS 33.1 vs 23.5個月，HR=0.691，95%CI 0.513-0.932）。

• 未發(fā)現新的安全信號。3級不良事件（AE）（56.4%對54.3%）和致命AE（0.6%對3.4%）在兩組之間相似。

根據分析結果，與注射用紫杉醇（白蛋白結合型）相比，特瑞普利單抗聯(lián)合注射用紫杉醇（白蛋白結合型）用于首診IV期或復發(fā)轉移性TNBC患者可顯著延長PD-L1陽性人群的無進展生存期（PFS），同時，全人群和PD-L1陽性人群的次要終點——總生存期（OS）也顯示出明顯獲益趨勢。特瑞普利單抗安全性數據與已知風險相符，未發(fā)現新的安全性信號。?

——適應癥申請進度——

君實生物之前已經發(fā)布公告：公司收到國家藥品監(jiān)督管理局核準簽發(fā)的《受理通知書》，特瑞普利單抗（商品名：拓益，產品代號：JS001）聯(lián)合注射用紫杉醇（白蛋白結合型）用于 PD-L1 陽性（CPS≥1）的初治轉移或復發(fā)轉移性三陰性乳腺癌的治療的新適應癥上市申請獲得受理。

早期新聞可以追溯到2023年2月20日，君實生物（1877.HK，688180.SH）宣布，由公司自主研發(fā)的抗PD-1單抗藥物特瑞普利單抗聯(lián)合注射用紫杉醇（白蛋白結合型）治療首診IV期或復發(fā)轉移性三陰性乳腺癌（TNBC）的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心III期臨床研究（TORCHLIGHT研究）已完成方案預設的期中分析，獨立數據監(jiān)查委員會（IDMC）判定研究的主要終點達到方案預設的優(yōu)效界值。君實生物將于近期與監(jiān)管部門溝通遞交該新適應癥上市申請事宜。

——高危早期TNBC免疫研究進展——

2021年，ASCO發(fā)表了乳腺癌新輔助化療、內分泌治療和靶向治療指南。免疫治療方面，2022年04月13日，Journal of?clinical oncology發(fā)表了“免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗在高危早期三陰性乳腺癌治療中的應用：ASCO指南快速建議更新”。

來自文獻1

2022 ASCO大會上也口頭報告了KEYNOTE-522研究的探索性分析結果。

來自文獻2

背景

2021年，ASCO發(fā)表了乳腺癌新輔助化療、內分泌治療和靶向治療指南。免疫治療，則是KEYNOTE-522研究結果公布，鑒于KEYNOTE-522試驗無事件生存期(EFS)的顯著統(tǒng)計學差異結果，構成了ASCO指南關于帕博利珠單抗在高危早期TNBC治療中更新的強烈證據。

2022年ASCO指南更新建議：對于T1cN1-2或T2-4N0（II期或III期）TNBC患者，專家組建議新輔助治療使用帕博利珠單抗（200 mg 每3周一次或400 mg 每6周一次）聯(lián)合化療，術后繼續(xù)接受帕博利珠單抗輔助治療。帕博利珠單抗輔助治療可與放療同時或在放療完成后給藥。鑒于與帕博利珠單抗治療相關的irAE可能為重度和永久性，因此需要仔細篩選并管理常見毒性。

先前的研究表明，殘余癌癥負擔（RCB）在量化新輔助化療后殘余疾病的程度方面具有預后價值。在這一探索性分析中，研究者在KEYNOTE-522中評估了RCB的EFS。我們再來回顧下2022 ASCO大會上公布的該研究數據。

研究設計

KEYNOTE-522隨機(2:1)、雙盲、安慰劑對照試驗數據的第四次中期分析結果發(fā)表。1174例早期（Ⅱ期或Ⅲ期）三陰性乳腺癌患者以2:1隨機分為兩組，兩組分別接受：4個周期的帕博利珠單抗（Q3W，200 mg）或安慰劑+紫杉醇和卡鉑新輔助治療，之后序貫接受4個周期的帕博利珠單抗或安慰劑+多柔比星-環(huán)磷酰胺或表柔比星-環(huán)磷酰胺治療。確定手術后，患者接受最多9個周期、每3周一次的帕博利珠單抗（帕博利珠單抗-化療組）或安慰劑（安慰劑-化療組）輔助治療；或直到復發(fā)或出現不可接受的毒性。

雙主要終點是pCR和EFS。手術時由當地病理學家評估RCB。以治療為協(xié)變量，基于Cox回歸模型評估RCB類別（RCB-0、-1、-2、-3，對應于越來越大的殘留癌）與EFS之間的相關性。

研究設計

基線數據，ITT人群

結果

數據截止時（2021年3月23日），中位隨訪時間為39.1個月。EFS分別為RCB-0的HR為0.70（0.38-1.31），RCB-1的HR為0.92（0.39-2.20），RCB-2的HR為0.52（0.32-0.82），RCB-3的HR為1.24（0.69-2.23）。

兩組患者中最常見的EFS事件是遠處復發(fā)，在所有RCB類別中，帕博利珠單抗組較少發(fā)生。

結論

RCB評分增加與EFS惡化相關。帕博利珠單抗組中殘留疾病患者的RCB值較低，包括RCB-3患者較少。在RCB-0、-1和-2類中，與單純化療相比，帕博利珠單抗+化療延長了EFS；小樣本量限制了RCB-3類別的進一步解釋。雙臂廣泛殘留疾?。≧CB-3）的小部分患者預后不良，分別為5.1%和6.7%。這些結果強調了帕博利珠單抗新輔助治療對提高早期TNBC患者生存率的重要性。

個人觀點

無論是胰腺癌、膽管癌，還是本次介紹的TNBC，系統(tǒng)性治療藥物進展是非常艱難的。慣常采用的突破性療法的選擇必然是在較少治療進展的后線，或頑疾。而后線治療想要獲得陽性結果，可謂是艱難的。

而鑒于免疫已經拓展到其他實體瘤圍手術期的當下，聯(lián)合標準化療方案在新輔助和輔助階段進行TNBC拓展，從現有理論來講，能夠發(fā)揮免疫長期獲益的優(yōu)勢，也能保證成功的可能性，雖然一定會有些勝之不武的爭議，但進步慣常都是從跬步積累開始的。

下一個極具想像空間的是Claudin18.2靶點，ADC同樣是其潛在的產品形式。

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