補(bǔ)充這種氨基酸，你就能長(zhǎng)壽！Nature子刊最新發(fā)現(xiàn)......
科學(xué)開展蛋白質(zhì)與氨基酸限制，已被證實(shí)具有良好抗衰功效：遵循低蛋白攝入飲食的中年人群罹患心血管、癌癥等疾病風(fēng)險(xiǎn)更低[1-3]，飲食中限制蛋氨酸與BCAA（亮氨酸、異亮氨酸與纈氨酸的統(tǒng)稱），改善了胰島素抵抗、氧化應(yīng)激增加等多種衰老標(biāo)志[4-6]。
但氨基酸家族中也有例外，絲氨酸便是其中之一。近日，湖北大學(xué)生科院余希嵐/李珊珊教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，絲氨酸，而非其下游代謝物（如甘氨酸），能有效延緩血管內(nèi)皮細(xì)胞的衰老[7]。
該長(zhǎng)文研究“Phosphoglycerate dehydrogenase delays cell senescence by promoting PKM2-mediated histone H3T11 phosphorylation”發(fā)表于權(quán)威期刊Nature Communications，湖北大學(xué)博士生吳銀盛為第一作者，余希嵐教授與李珊珊教授為通訊作者。
圖注：磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）激活PKM2磷酸化組蛋白H3T11，改善細(xì)胞衰老
就此次成果，我們有幸與余希嵐教授開展溝通，并邀請(qǐng)到研究一作吳銀盛博士，以直播連線方式講述本次亮點(diǎn)研究。直播中，吳博也將與我們互動(dòng)解答研究相關(guān)疑問，歡迎大家收看，直播時(shí)間：今日19：30?？勺稍冎恚簍imepie10
此次研究中，通過大量基因測(cè)序數(shù)據(jù)分析，在衰老的血管內(nèi)皮細(xì)胞中，研究人員們發(fā)現(xiàn)，糖酵解（生物細(xì)胞糖代謝的第一步）衍生的絲氨酸合成活動(dòng)明顯下降，途徑中關(guān)鍵的磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）活性被顯著下調(diào)。
而當(dāng)激活PHGDH或補(bǔ)充絲氨酸（而非其代謝物）后，細(xì)胞衰老得到了顯著改善。
圖注：PHGDH介導(dǎo)的絲氨酸代謝有效延緩了血管內(nèi)皮細(xì)胞的衰老
進(jìn)一步分析，學(xué)者們終于成功定位“絲氨酸延緩細(xì)胞衰老的靶點(diǎn)”——丙酮酸激酶PKM2，并發(fā)現(xiàn)PHGDH-PKM2-H3pT11信號(hào)通路在調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞衰老中發(fā)揮重要作用，將糖酵解、組蛋白表觀遺傳修飾兩大重要的生命活動(dòng)與衰老密切聯(lián)系在了一起。
圖注：PHGDH-PKM2-H3pT11軸調(diào)控衰老的模型
PHGDH與PKM2相互作用，從而阻止PCAF催化的PKM2 K305與隨后的自噬降解。PHGDH還可以增強(qiáng)p300催化的PKM2 K433乙?；⒋龠M(jìn)PKM2核易位。PHGDH與PSAT1和PSPH一起提供局部絲氨酸以刺激PKM2磷酸化H3T11，并調(diào)節(jié)衰老相關(guān)基因。
*注：PCAF（P300/CBP相關(guān)因子）；PKM2 K305（PKM2 K305乙?；稽c(diǎn)）；PSAT1（磷酸絲氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）；PSPH（磷酸絲氨酸磷酸酶）
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當(dāng)時(shí)光派成員與余希嵐教授溝通“如何發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證了PHGDH和PKM2之間的相互作用和功能”時(shí)，余老師表示：“內(nèi)皮細(xì)胞PHGDH被抑制后，單純添加絲氨酸其實(shí)無法讓加速衰老的細(xì)胞完全恢復(fù)正常，于是我們推測(cè)PHGDH可能具有除產(chǎn)生絲氨酸外的非代謝功能。我們利用免疫共沉淀聯(lián)合蛋白質(zhì)質(zhì)譜的技術(shù)，對(duì)PHGDH相互作用的蛋白進(jìn)行鑒定，確定了PKM2。隨后我們對(duì)PHGDH和PKM2之間的調(diào)控關(guān)系進(jìn)行了深入的探索，通過各種生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)的手段，我們發(fā)現(xiàn)了PHGDH可以調(diào)控PKM2的穩(wěn)定性和核定位。”
其實(shí)，本次發(fā)現(xiàn)并非是一時(shí)之功，早在2015年，余希嵐教授課題組于期刊Molecular Cell發(fā)文，證實(shí)酵母中PKM2的同源物Pyk1和PHGDH的同源物Ser33存在相互作用[8]。今日這項(xiàng)新成果則將研究對(duì)象拓展至哺乳動(dòng)物，對(duì)人類而言，更具參考價(jià)值。
圖注：絲氨酸和SAM反應(yīng)復(fù)合物SESAME通過感知細(xì)胞代謝調(diào)控組蛋白修飾
研究之外，成員也向余老師咨詢：“在實(shí)際生活中通過外源補(bǔ)充絲氨酸能否收獲健康益處”，余老師表示，細(xì)胞與小鼠實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)外源補(bǔ)充絲氨酸能夠促進(jìn)健康衰老，可能不久后人體層面的逐步探索會(huì)給出答案，去實(shí)現(xiàn)絲氨酸促進(jìn)健康衰老的臨床轉(zhuǎn)化。
這項(xiàng)研究，從糖代謝，這一人體生命支柱性過程，為我們提供了找尋或開發(fā)潛在抗衰老藥物的新思路，也幫助我們更深刻認(rèn)識(shí)細(xì)胞衰老，這一極為經(jīng)典的衰老標(biāo)識(shí)與干預(yù)靶標(biāo)。
正如余希嵐老師所言：“事實(shí)上，細(xì)胞衰老的一大標(biāo)志就是細(xì)胞代謝的轉(zhuǎn)變，我們的研究也恰恰給這一理論提供了部分證據(jù)。早在今年1月份的時(shí)候，哈佛醫(yī)學(xué)院的David Sinclair研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表的兩篇Cell，都指出表觀遺傳信息的丟失是衰老的主要驅(qū)動(dòng)因素，而我們提出組蛋白H3T11磷酸化的下降導(dǎo)致細(xì)胞衰老的模型與這項(xiàng)工作也呈現(xiàn)出完美的契合?！?/strong>
圖注：哈佛大學(xué)David Sinclair組[10]，指出表觀遺傳改變是驅(qū)動(dòng)衰老的重要因素
針對(duì)本項(xiàng)研究，想要了解更多細(xì)節(jié)發(fā)現(xiàn)，或希望與學(xué)者交流解答心中疑惑？我們特邀此次成果第一作者湖北大學(xué)吳銀盛博士蒞臨時(shí)光派“對(duì)話作者”直播間，直播時(shí)間：今日19：30。可咨詢助理：timepie10
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