——2023 ESMO——

2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會已于10月20日-24日（中歐夏令時間CEST）在西班牙馬德里召開。ESMO大會涵蓋基礎(chǔ)研究、轉(zhuǎn)化研究以及最新臨床研究進(jìn)展，將為臨床實踐、多學(xué)科討論等提供廣闊、卓越的學(xué)術(shù)平臺。

有著“癌王”之稱的胰腺癌領(lǐng)域是一直關(guān)注的疾病領(lǐng)域，在化療和靶向治療時代，相關(guān)治療藥物研究進(jìn)展緩慢，免疫治療時代也迎來諸多研究的失利，與胰腺癌的強(qiáng)結(jié)締環(huán)境及免疫抑制微環(huán)境是密不可分的。多靶點、多藥物、多手段聯(lián)合逐步成為胰腺癌治療的新方向。

——FGFR——

近年來，隨著

FGFR（FibroblastGrowth Factor Receptors，成纖維生長因子受體）

的研究越來越透徹，在肝膽胰領(lǐng)域也迎來諸多研究突破。

FGFR由胞外配體結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)酪氨酸激酶域構(gòu)成的受體酪氨酸激酶，包括FGFR1\FGFR2\FGFR3\FGFR4四種亞型。正常條件下，F(xiàn)GFR參與包括胚胎發(fā)育、代謝平衡、組織修復(fù)和再生等生理過程；而一旦出現(xiàn)擴(kuò)增、融合或激活型變異，將導(dǎo)致FGFR信號過度激活，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞增殖、生存、腫瘤藥物抵抗、血管生成及更重要的免疫逃逸。

FGF/FGFR?信號通路在HCC的作用

FGF/FGFR信號傳導(dǎo)通路包括RAS-RAF-MAPK、PI3K-AKT、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（STAT）以及磷脂酶Cγ（PLCγ）等，這些通路是正常細(xì)胞生長分化所必需的，幾乎存在于所有器官的發(fā)育、血管的生成以及淋巴管的生成當(dāng)中，是人體最重要的通路之一。

FGFR家族包括四種受體酪氨酸激酶（RTKs），即FGFR1至FGFR4。FGFR1-4共享類似的結(jié)構(gòu)組織。第五名成員，F(xiàn)GFR5（也稱為FGFRL1），保留配體結(jié)合能力，但缺乏細(xì)胞內(nèi)催化域。FGF家族“成員”數(shù)量高達(dá)18種以上，

通過四個重要基因(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)激活。

?FGFR在腫瘤中的信號通路

FGFR是目前靶向藥物研發(fā)的一個熱門靶點，競爭相對比較激烈，目前國內(nèi)外多家企業(yè)布局，相信隨著企業(yè)的不斷努力，未來會有更多的FGFR靶向藥物獲批問世。

2023 ESMO大會上報道了一項FGFR抑制劑治療胰腺癌的研究。

厄達(dá)替尼 (erdafitinib)治療成纖維細(xì)胞生長因子受體改變（FGFRalt）的成年胰腺癌患者的一項II期、開放標(biāo)簽：RAGNAR?研究的一個臂

背景：

厄達(dá)替尼（erda）是一種口服選擇性泛FGFR酪氨酸激酶抑制劑，被批準(zhǔn)用于治療攜帶有FGFR3或FGFR2突變的鉑類化療后疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌成人患者。RAGNAR研究的中期結(jié)果表明，在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的特定的FGFRalt的晚期實體瘤患者中展示出

tumor agnostic efficacy?

（Loriot et al，ASCO 2022）。在這里，我們報告了RAGNAR研究中胰腺癌癥患者的治療結(jié)果。

方法：

具有FGFR1-4alt（突變或融合）的晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，經(jīng)過一線以上標(biāo)準(zhǔn)治療后疾病進(jìn)展，并且已經(jīng)使用完標(biāo)準(zhǔn)治療方案的胰腺癌患者接受口服厄達(dá)替尼治療，直到疾病進(jìn)展或不可忍受的毒性。主要終點是IRC評估的ORR。次要終點包括反應(yīng)持續(xù)時間（DOR）、疾病控制率（DCR）、PFS、OS和安全性。

結(jié)果：

在數(shù)據(jù)截止時（中位生存期f/u 15.24 mo），18例胰腺癌患者接受了厄達(dá)替尼治療。中位年齡為60.5歲（34-78歲）；17例（94.4%）有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移；?中位前線標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)治療線數(shù)為3（1-9）；1例（5.6%）對最后一線標(biāo)準(zhǔn)治療有反應(yīng)。

所有18例患者都有FGFR融合（14例FGFR2，4例FGFR1）；無FGFR突變。所有受試者均未出現(xiàn)KRAS共變異。

IRC評估的

ORR為55.6%

（95%CI 30.8-78.5）。中位反應(yīng)開始時間為1.45個月。在FGFR1和FGFR2融合的患者中觀察到反應(yīng)。中位DCR為94.4%。中位DOR、PFS和OS分別為7.1個月、7.0個月和19.7個月。研究者評估的療效數(shù)據(jù)與IRC相當(dāng)。

最常見的不良事件（AE）是口干（72%）、腹瀉（67%）、口腔炎（67%），皮膚干燥（67%）和高磷血癥（56%），以及發(fā)燒（50%）；嚴(yán)重不良事件5例（28%）；2例（11%）因不良事件而終止治療。未觀察到與治療相關(guān)的死亡。

結(jié)論：

厄達(dá)替尼（erda）在患有FGFRalt的胰腺癌患者中展示出極具潛力的具有臨床意義的活性。安全數(shù)據(jù)與既往erda的安全狀況一致。

臨床試驗號：NCT04083976

FGFR是目前靶向藥物研發(fā)的一個熱門靶點，競爭相對比較激烈，目前國內(nèi)外多家企業(yè)布局，相信隨著企業(yè)的不斷努力，未來會有更多的FGFR靶向藥物獲批問世。

FGFR1-3抑制劑Pemigatinib已經(jīng)獲批肝內(nèi)膽管癌（iCCA）

近年隨著二代測序NGS技術(shù)的興起，iCCA已經(jīng)鑒定出一些常見的突變，包括IDH1/2突變、FGFR2突變或融合，其中FGFR遺傳畸變（主要是FGFR2融合）發(fā)生在10%-16%的iCCA患者中。FGFR2融合事件通常存在于非常高比例的腫瘤細(xì)胞中，最可能代表這是早期的原癌驅(qū)動突變，即FGFR2是FGFR2+iCCA患者的驅(qū)動基因，暗示了FGFR2抑制劑對于FGFR2+iCCA患者很可能有不錯的效果。

Pemigatinib是選擇性的FGFR1-3抑制劑，2020年4月獲批二線治療FGFR2融合或重排的肝內(nèi)膽管癌（iCCA）。在HCC中也期待該靶點能夠早日獲益。

美東時間2022年9月30日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn) futibatinib?(Lytgobi，Taiho Oncology, Inc)?用于既往治療過的伴有FGFR2基因融合或重排的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性肝內(nèi)膽管癌成年患者。

Futibatinib于2021年獲得FDA的突破性治療指定，另外，基于2021美國癌癥研究協(xié)會會議（AACR）上公布的臨床試驗結(jié)果 ，于2022年3月獲得FDA的優(yōu)先審查，用于治療既往治療過的局部晚期和轉(zhuǎn)移性膽管癌患者。

圖1. FDA批準(zhǔn)futibatinib上市

適應(yīng)癥的加速批準(zhǔn)是基于TAS-120-101（NCT02052778）的研究結(jié)果，TAS-120-101是一項多中心、開放性、單臂試驗，納入了103名既往接受過治療的無法切除、局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性肝內(nèi)膽管癌患者，伴有FGFR2基因融合或重排。使用二代基因測序技術(shù)確定是否存在FGFR2基因融合或重排，患者每天口服 futibatinib 20mg一次，直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。

療效數(shù)據(jù)：futibatinib的ORR為42%，mDOR為9.7個月（95%CI:7.6，17.1）。

安全性數(shù)據(jù)：futibatinib導(dǎo)致的發(fā)生率≥20%的不良事件（AEs），最常見的是指甲毒性、肌肉骨骼疼痛、便秘、腹瀉、疲勞、口干、脫發(fā)、口腔炎、腹痛、皮膚干燥、關(guān)節(jié)痛、口吃困難、眼干、惡心、食欲減退、尿路感染、掌跖紅感覺異常綜合征和嘔吐。

膽管癌是一種罕見的惡性腫瘤，主要見于65歲以上的人群。大約10-16%的膽管癌患者發(fā)生FGFR2基因重排或融合，導(dǎo)致腫瘤增殖。吉西他濱/順鉑治療失敗后，患者缺少有效的治療方法，通常二線治療的客觀緩解率（ORR）低于10%，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）約為3個月，中位總生存期（mOS）為6-7個月。

Futibatinib是一款口服、高選擇性、不可逆的酪氨酸激酶抑制劑，對FGFR1-4均有很好的抑制作用。該藥物通過與FGFR1-4的ATP結(jié)合口袋相結(jié)合，抑制FGFR介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)，從而減少腫瘤細(xì)胞增殖并加速FGFR基因突變的腫瘤細(xì)胞死亡。

圖2. Futibatinib化學(xué)結(jié)構(gòu)

此外，futibatinib還在拓展多項適應(yīng)癥，包括尿路上皮癌、乳腺癌、胃癌和非小細(xì)胞肺癌等。

——肝內(nèi)膽管癌流行病學(xué)和治療現(xiàn)狀——

肝內(nèi)肝膽管（ICC）屬于肝癌的一種，約占10-15%，國內(nèi)指南將ICC的管理和治療放置在膽道而行腫瘤（BTC）中。BTC是僅次于肝細(xì)胞癌的第二常見原發(fā)性肝癌，占癌癥相關(guān)死亡人數(shù)的2%。BTC根據(jù)其解剖起源分為肝內(nèi)（iCCA）、肝門周圍或遠(yuǎn)端膽管癌以及膽囊癌。雖然總體而言，BTC是相對罕見腫瘤，約占整個消化道腫瘤的3%，但相較于肝細(xì)胞癌，膽道惡性腫瘤，在免疫和精準(zhǔn)靶向藥物領(lǐng)域進(jìn)展同樣迅速，且基因突變型的靶向治療進(jìn)展（IDH1/2、FGFR2）要快于肝細(xì)胞癌（HCC），值得仔細(xì)梳理下。

圖3. 來自于自制幻燈

化療為主

既往的BTC治療，還是以吉西他濱為主的化療治療為主：吉西他濱+順鉑、吉西他濱+奧沙利鉑。

免疫近年來在諸多實體瘤領(lǐng)域取得突破，但在BTC領(lǐng)域，進(jìn)展緩慢。直到TOPAZ-1（NCT03875235）研究，實現(xiàn)了免疫聯(lián)合化療方案在晚期BTC一線治療的突破。該研究是全球第一個評估晚期BTC一線免疫療法+GemCis的III期研究。自2022 ASCO GI大會上公布了陽性結(jié)果外，在2022ASCO大會上發(fā)表了地區(qū)亞組分析和患者生活質(zhì)量結(jié)果。目前已經(jīng)獲得適應(yīng)癥批準(zhǔn)和指南推薦。

圖4. BTC的藥物研發(fā)進(jìn)展

圖5. BTC系統(tǒng)治療時間軸

靶向藥物進(jìn)展

BTC亞型的基因突變，在很大程度上是重疊的，但iCCA的IDH1/2突變頻率很高（10-22%），在10-15%的患者中幾乎只發(fā)生FGFR2融合。靶向治療在ICC進(jìn)展緩慢，2020年4月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)Pemigatinib（FGFR1-3抑制劑，佩米替尼，Incyte公司研發(fā)）上市，開啟了ICC靶向治療的新時代。2022年3月，佩米替尼又獲NMPA批準(zhǔn)。但目前價格較貴，患者負(fù)擔(dān)壓力較重。但無疑也是ICC領(lǐng)域靶向治療的突破。

圖6. BTC的基因組異質(zhì)性

圖7.?BTC靶向治療研究試驗匯總

本次主要聚焦FGFR（成纖維細(xì)胞生長因子受體）靶點藥物進(jìn)展。

參考文獻(xiàn)

Cancers 2022, 14, 1800. https://doi.org/10.3390/cancers14071800IF: 5.2?Q2

J Exp Clin Cancer Res. 2021 Nov 3;40(1):345. doi: 10.1186/s13046-021-02156-6IF: 11.3?Q1?.?

Zheng N, Wei W, Wang Z. Emerging roles of FGF signaling in hepatocellular carcinoma[J]. Translational cancer research, 2016, 5(1): 1.