前幾期內(nèi)容主要介紹了線粒體和溶酶體在細(xì)胞鐵死亡發(fā)生過程中的作用，本期小恒帶大家了解一下另外一個(gè)跟鐵死亡密切相關(guān)的細(xì)胞器——內(nèi)質(zhì)網(wǎng)參與鐵死亡的機(jī)制。

?正常情況下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)是蛋白質(zhì)合成和加工以及脂肪分泌的中心細(xì)胞器。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激觸發(fā)未折疊蛋白反應(yīng)，以恢復(fù)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。但若細(xì)胞未能恢復(fù)穩(wěn)態(tài)，就會觸發(fā)細(xì)胞死亡[1]。ER應(yīng)激在細(xì)胞鐵死亡過程中起雙重作用(圖4a)。鐵死亡誘導(dǎo)劑erastin可以通過激活真核細(xì)胞翻譯起始因子2A(EIF2A)/激活轉(zhuǎn)錄因子4(ATF4)途徑來誘導(dǎo)顯著的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)[2]。一方面，ATF4介導(dǎo)的HSPA5表達(dá)阻止了Gpx4的降解，從而增加了對細(xì)胞鐵死亡的抵抗力[3]。ATF4介導(dǎo)的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC7A11上調(diào)也與細(xì)胞鐵死亡抵抗有關(guān)[4]。另一方面，ATF4介導(dǎo)的谷胱甘肽降解酶CHAC1的轉(zhuǎn)錄表達(dá)增強(qiáng)了細(xì)胞鐵死亡[5]。因此，ATF4靶基因的多樣性賦予了ATF4在鐵死亡中的多種生物學(xué)功能。除此之外，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)的鈣離子內(nèi)流觸發(fā)內(nèi)吞相關(guān)復(fù)合物ESCRT-III在質(zhì)膜中的積聚，以防止鐵死亡期間的膜損傷[6]。

幾種ER蛋白在調(diào)節(jié)鐵死亡敏感性方面發(fā)揮著廣泛的作用。STING1是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的一種跨膜蛋白，可以將細(xì)胞核或線粒體的氧化反應(yīng)翻譯成一種鐵死亡性反應(yīng)(圖4b)。鐵死亡細(xì)胞釋放的氧化核酸基8-羥基鳥嘌呤(8-OHG)已被確定為巨噬細(xì)胞中STING1依賴性先天免疫活性的配體[7]。扎西他濱或erastin引起的線粒體損傷可以通過自噬或線粒體融合這些復(fù)雜途徑來誘導(dǎo)STING1依賴性鐵死亡[8]。作為一種負(fù)反饋機(jī)制，無限制的脂質(zhì)過氧化可能會減少STING1從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到高爾基復(fù)合體的運(yùn)輸，以及隨后通過其羰化而產(chǎn)生的免疫反應(yīng)[9]。綜上所述，STING1在調(diào)節(jié)細(xì)胞鐵死亡中發(fā)揮了多功能作用。

ER蛋白可以阻斷鐵死亡，如硬脂酰輔酶A去飽和酶(SCD)。單不飽和脂肪酸MUFA的生物合成需要SCD，SCD競爭性地抑制PUFA介導(dǎo)的鐵死亡[10]。SCD的表達(dá)受多種因素的調(diào)控，包括轉(zhuǎn)錄因子、激酶、低氧和營養(yǎng)信號(圖4C)。固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子1(SREBF1)是一種調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的核轉(zhuǎn)錄因子，可通過誘導(dǎo)SCD表達(dá)抑制細(xì)胞鐵死亡[11]。SREBF1-SCD途徑對鐵死亡的抑制也可以通過激活磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶(PI3K)-AKT-MTOR信號來實(shí)現(xiàn)[12]。絲氨酸/蘇氨酸激酶11(STK11)和Kelch樣ECH相關(guān)蛋白1(Keap1)的突變可導(dǎo)致癌細(xì)胞抵抗鐵死亡反應(yīng)產(chǎn)生，這部分也是通過上調(diào)SCD實(shí)現(xiàn)的[13]。因此，SCD抑制劑和鐵死亡誘導(dǎo)劑的結(jié)合是近年來被看好的抗癌治療潛在策略。

除了鐵之外，鋅離子也能引起鐵死亡。溶質(zhì)載體家族39成員7(SLC39A7，也稱為ZIP7)是一種常駐的ER蛋白，介導(dǎo)鋅從ER到胞漿的運(yùn)輸，是鐵死亡的啟動子(圖4D)[14]。SLC39A7的抑制觸發(fā)了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)基因的表達(dá)，例如同型半胱氨酸誘導(dǎo)的帶有泛素樣域1的ER蛋白(HERPUD1)，從而驅(qū)動細(xì)胞對鐵死亡反應(yīng)的抵抗[14]。這些研究不僅揭示了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在介導(dǎo)鋅誘導(dǎo)的鐵死亡中的作用，也對鐵死亡完全由鐵依賴性氧化還原反應(yīng)主導(dǎo)這一經(jīng)典理論提出挑戰(zhàn)。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)作為鐵死亡過程中最關(guān)鍵的脂質(zhì)過氧化部位[15]，其參與鐵死亡的上述這些機(jī)制或許值得更深入的探索。下期內(nèi)容小恒將繼續(xù)帶來其他相關(guān)細(xì)胞器在鐵死亡過程中的作用，感興趣的小伙伴可以留意一下～ 漢恒專營工具病毒十余載，可定制用于鐵死亡研究的質(zhì)粒以及病毒工具等產(chǎn)品，如有技術(shù)問題或產(chǎn)品訂購需求，歡迎隨時(shí)咨詢！

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