睡眠質(zhì)量與心臟健康息息相關(guān)，長期睡眠不足或質(zhì)量不佳往往增加心臟病患病風(fēng)險，據(jù)統(tǒng)計，約有73% 的心臟病患者伴隨有嚴(yán)重的失眠問題，臨床上也常用褪黑素輔助緩解癥狀，然而其具體的共病機(jī)制卻尚不明確。

上個月，來自慕尼黑工業(yè)大學(xué)的Stefan Engelhardt團(tuán)隊在Science上發(fā)表工作Immune-mediated denervation of the pineal gland underlies sleep disturbance in cardiac disease，揭示了心臟病患者睡眠障礙是由于炎性巨噬細(xì)胞募集，頸上神經(jīng)節(jié)（superior cervical ganglia, SCG）纖維化，導(dǎo)致其支配松果體的神經(jīng)退化，松果體褪黑素釋放減少。

研究人員在心臟病患者尸檢樣品、以及主動脈狹窄（Transverse aortic constriction, TAC）心衰小鼠樣品中都發(fā)現(xiàn)，其松果體中的交感神經(jīng)支配大大減少，TAC小鼠模型血清中褪黑素水平顯著下降，與之對應(yīng)的晝夜節(jié)律也消失；而為松果體提供神經(jīng)支配的SCG則出現(xiàn)纖維化現(xiàn)象（圖一）。研究人員還發(fā)現(xiàn)臨床上利用超聲在患者中檢測到SCG變長，并且這種改變程度與心肌重構(gòu)程度呈正相關(guān)。

圖一 ：心臟病患者和心梗小鼠模型松果體失神經(jīng)支配同時SCG纖維化

那么，心臟病中SCG的纖維化是如何引起的呢？研究人員對TAC模型小鼠的SCG進(jìn)行單細(xì)胞測序，并鑒定出來一類表達(dá)褪黑素受體的神經(jīng)元，直接支配松果體的Mtnr1a陽性神經(jīng)元，這類神經(jīng)元在TAC 小鼠SCG中大大減少；相反，單細(xì)胞測序結(jié)果提示TAC模型小鼠SCG區(qū)域巨噬細(xì)胞聚集增加。這種現(xiàn)象在心臟病患者的SCG尸檢中也有發(fā)現(xiàn)。以上結(jié)果提示巨噬細(xì)胞與神經(jīng)元互作可能是造成SC個退化的原因。（圖二）

圖二 ：心衰患者和動物模型都出現(xiàn)SCG神經(jīng)元丟失和巨噬細(xì)胞聚集

為了進(jìn)一步證實(shí)神經(jīng)免疫互作所致SCG對松果體的神經(jīng)支配丟失是造成晝夜節(jié)律異常的因素，研究人員在小鼠上切除SCG，發(fā)現(xiàn)其晝夜節(jié)律被打亂，外源性補(bǔ)充褪黑素可以逆轉(zhuǎn)這一改變。利用轉(zhuǎn)錄組譜分析發(fā)現(xiàn)，SCG中支配松果體的神經(jīng)元與巨噬細(xì)胞的細(xì)胞間互作強(qiáng)度在TAC小鼠中顯著升高，甚至在造模后第5天即上升；而在SCG局部給予巨噬細(xì)胞清除劑氯膦酸鹽脂質(zhì)體clodronate，TAC小鼠松果體神經(jīng)支配的丟失顯著逆轉(zhuǎn)，血清褪黑素水平顯著增高（圖三）。最后，研究人員將活躍巨噬細(xì)胞和神經(jīng)元共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元大量死亡且神經(jīng)元突起大量退化，這提示活躍的巨噬細(xì)胞在交感神經(jīng)元的凋亡中扮演重要角色。

圖三：SCG局部注射巨噬細(xì)胞抑制劑顯著逆轉(zhuǎn)心衰伴隨的松果體功能衰退

這個工作結(jié)合了臨床上心臟病人SCG腫大的發(fā)現(xiàn)，提出了從外周神經(jīng)節(jié)輔助診斷和局部微創(chuàng)甚至無創(chuàng)治療心臟病睡眠障礙的治療方法。而本文更重要的意義則是從整體觀描繪了機(jī)體各臟器之間的連接網(wǎng)絡(luò)，心臟的疾病可以影響遠(yuǎn)端器官功能，而神經(jīng)系統(tǒng)尤其自主神經(jīng)節(jié)可能在連接各臟器功能活動直接起著不可或缺的橋梁作用。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1126/science.abn6366

參考文獻(xiàn)

Ziegler KA, Ahles A, Dueck A, et al. Immune-mediated denervation of the pineal gland underlies sleep disturbance in cardiac disease. Science. 2023;381(6655):285-290. doi:10.1126/science.abn6366

編譯作者：夏洛特（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊）

校審：Simon（brainnews編輯部）






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