原標(biāo)題：華中師大陸良秋團(tuán)隊(duì)：新型乙炔基碳酸酯類試劑在銅催化環(huán)化反應(yīng)中的應(yīng)用

雜環(huán)是最大的一類有機(jī)化合物，在生命科學(xué)、人類健康、先進(jìn)材料等領(lǐng)域具有極其重要的意義，發(fā)展綠色、高效、精準(zhǔn)的雜環(huán)合成方法一直是合成化學(xué)中最活躍也是最具挑戰(zhàn)性的研究課題之一。在過去的100多年里，人們發(fā)展了許多人名反應(yīng)與試劑并成功用于雜環(huán)化合物的合成。盡管如此，傳統(tǒng)的環(huán)化反應(yīng)在雜環(huán)結(jié)構(gòu)的多樣性以及選擇性控制方面仍存在不少挑戰(zhàn)。

華中師范大學(xué)陸良秋團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期從事雜環(huán)合成化學(xué)研究，重點(diǎn)研究了以“金屬偶極體”為核心的、過渡金屬催化的偶極環(huán)化反應(yīng)，主要：1）發(fā)展了新穎的手性磷硫雜配體與相應(yīng)的金屬催化體系；2）開發(fā)了乙炔基碳酸酯類新試劑及相應(yīng)的銅偶極體；3）建立了可見光活化與鈀催化協(xié)同體系，最終實(shí)現(xiàn)了5-10元雜環(huán)化合物的高效、精準(zhǔn)合成，并發(fā)現(xiàn)多個(gè)具有一定應(yīng)用潛力的抗腫瘤活性分子。

自2016年首次報(bào)道乙炔基碳酸酯類試劑以來，華中師大陸良秋教授團(tuán)隊(duì)通過7年努力發(fā)現(xiàn)了這類試劑在銅催化環(huán)化反應(yīng)中的四種反應(yīng)模式（圖1）。目前，該試劑已被國內(nèi)外同行廣泛使用，成功用于銅催化、銅-胺共催化、銅-卡賓共催化，甚至卡賓催化、錳催化與金催化的環(huán)化反應(yīng)，已合成吲哚啉、四氫喹啉、苯并咪唑啉等30多類氮雜環(huán)化合物。日本化學(xué)家Shibata教授與JACS副主編游書力研究員評(píng)價(jià)這類試劑為“attractive reactants for the preparation of?N-heterocycles” (iScience2020,23, 100994)、“a versatile amphiphilic reagent reacting with various components” (Chem. Asian J.2020,15, 2462)。

下面總結(jié)了華中師范大學(xué)陸良秋團(tuán)隊(duì)對(duì)于乙炔基碳酸酯類試劑在銅催化環(huán)化反應(yīng)中的應(yīng)用，并根據(jù)反應(yīng)模式進(jìn)行分類：

反應(yīng)模式一

與親核試劑（Nu）環(huán)化

2016年，陸良秋團(tuán)隊(duì)首次報(bào)道了乙炔基碳酸酯和硫葉立德的不對(duì)稱（4+1）環(huán)加成反應(yīng)。在Cu(OTf)2，pybox配體及有機(jī)堿的條件下，高效、高立體選擇性地合成一系列手性的3-乙炔基吲哚啉化合物和3-乙炔基吡咯啉化合物（圖2）。非線性效應(yīng)實(shí)驗(yàn)表明該反應(yīng)是一個(gè)雙銅催化的過程。為此，該團(tuán)隊(duì)在催化劑晶體結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上提出了雙銅協(xié)同催化模型，合理地解釋了環(huán)化反應(yīng)的對(duì)映選擇性。該反應(yīng)經(jīng)歷的是圖1所示的反應(yīng)模式一，且該模式還適用于3位取代的吲哚類親核試劑，用于高效構(gòu)建吲哚并喹啉類氮雜環(huán)骨架。

反應(yīng)模式二

與炔烴環(huán)化

同年，陸良秋教授團(tuán)隊(duì)還發(fā)展了乙炔基碳酸酯試劑與芳胺的脫羧炔丙基化/氫胺化序列環(huán)化反應(yīng)。反應(yīng)得到的3-氨基吲哚啉中間體用Lewis酸(如BF3·Et2O)處理，可以通過氮雜-Cope重排得到了2-取代吲哚產(chǎn)物;用無機(jī)堿處理時(shí)，通過1,3-質(zhì)子遷移過程得到了2-甲基取代的吲哚產(chǎn)物(圖3)。后者還適用于脂肪胺、烯胺、醇等其它親核試劑，合成3位官能化的吲哚產(chǎn)物。這兩類反應(yīng)均被成功用于Sertraline等含氮藥物的結(jié)構(gòu)修飾，為新藥發(fā)現(xiàn)提供了新的方法。

2017年，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步完成了乙炔基碳酸酯與3位含親核試劑的吲哚之間的串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)。在堿和Cu催化劑的存在下，反應(yīng)能以較高收率和非對(duì)映選擇性得到含有四氫呋喃-吲哚啉或吡咯烷-吲哚啉類化合物（圖4，式1）。2018年，他們進(jìn)一步研究了乙炔基碳酸酯與2-取代吲哚的環(huán)化反應(yīng)，以較高收率合成得到3,3’-雙吲哚化合物（圖4，式2）。同時(shí)，他們也對(duì)該反應(yīng)的不對(duì)稱過程進(jìn)行了初步探索，以中等對(duì)映選擇性得到軸手性的雙吲哚產(chǎn)物。

2022年，該團(tuán)隊(duì)通過使用3位取代的乙炔基碳酸酯試劑，繼續(xù)發(fā)展了銅催化的不對(duì)稱炔丙基胺化和炔烴氫胺化的串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)。該反應(yīng)形成的環(huán)外烯烴官能團(tuán)為自由基介導(dǎo)的砜基遷移過程奠定了基礎(chǔ)，最終合成出兩類新的手性3-氨基吲哚啉產(chǎn)物。同時(shí)，利用細(xì)胞表型篩選技術(shù)初步研究了這些產(chǎn)物的體外抗腫瘤活性，找到一個(gè)對(duì)乳腺癌和結(jié)腸癌具有顯著抗增殖活性的3-氨基吲哚啉分子，并發(fā)現(xiàn)立體結(jié)構(gòu)對(duì)活性具有顯著影響。

反應(yīng)模式三

與聯(lián)烯環(huán)化

2018年，陸良秋團(tuán)隊(duì)使用三價(jià)P(O)H化合物作為親核試劑時(shí)，偶然發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的反應(yīng)途徑。與其它親核試劑不同，P(O)H進(jìn)攻亞聯(lián)烯基銅的α位置，再經(jīng)過分子內(nèi)的聯(lián)烯加成得到一系列2磷亞甲基吲哚化合物(圖6)。值得一提的是，這類化合物是合成天然產(chǎn)物Nostodione A的關(guān)鍵中間體。

反應(yīng)模式四

破芳環(huán)化

近期，陸良秋團(tuán)隊(duì)在探索乙炔基碳酸酯試劑與氮雜硫葉立德的環(huán)化反應(yīng)時(shí)，還意外發(fā)現(xiàn)了一個(gè)破芳環(huán)化-芳構(gòu)化的級(jí)聯(lián)過程。在溫和的銅催化條件下，反應(yīng)能以較好的收率和底物適用范圍得到乙炔基取代的二氫苯并咪唑啉類化合物(圖7)。同時(shí)，他們通過理論計(jì)算、控制實(shí)驗(yàn)以及核磁、質(zhì)譜等技術(shù)詳細(xì)地研究了反應(yīng)的機(jī)理，證明了破芳中間體的存在。產(chǎn)物通過兩步轉(zhuǎn)換還合成了一類新的磷光材料；與同類材料相比具有更高的玻璃化溫度，為后期材料加工提供了便利。這類破芳環(huán)化-芳構(gòu)化級(jí)聯(lián)機(jī)制具有普適性，同樣適用于銥和鈀催化的串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，合成得到乙烯基取代的二氫苯并咪唑啉和三氟甲基取代的二苯并二氮卓等兩類雜環(huán)化合物，后者被證明具有顯著、廣譜的抗腫瘤活性。

陸良秋，華中師范大學(xué)化學(xué)學(xué)院教授、博士生導(dǎo)師，洪堡學(xué)者、全國百篇優(yōu)秀博士論文獲得者、國家優(yōu)秀青年基金獲得者。2011年博士畢業(yè)于華中師范大學(xué)，2011年至2013年在德國萊布尼茨催化研究所從事博士后研究，2013年6月回到華中師范大學(xué)開展獨(dú)立研究工作。

主要從事綠色合成與不對(duì)稱催化反應(yīng)研究，在Nat. Catal.,J. Am. Chem. Soc.,Angew. Chem. Int. Ed.,Chem,Nat. Commun.,Chem. Soc. Rev.等國際重要學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表學(xué)術(shù)論文70余篇，授權(quán)專利6項(xiàng)，參與撰寫《手性物質(zhì)化學(xué)》等5部學(xué)術(shù)專著的5個(gè)章節(jié)。研究成果曾被Synfacts, Organic Chemistry Portal, Chem-Station以及《科學(xué)網(wǎng)》、《有機(jī)化學(xué)》等學(xué)術(shù)期刊和網(wǎng)站正面評(píng)述20余次。曾獲得Thieme Chemistry Journals Awards (2016年）、湖北省自然科學(xué)一等獎(jiǎng)兩項(xiàng)（2013年，第三完成人；2017年，第二完成人）、湖北省新世紀(jì)高層次人才工程（2018年）、ChemComm Emerging Investigator (2019年)、Angewandte Chemie Author Profile (2019年)、湖北省化學(xué)化工青年創(chuàng)新獎(jiǎng)（2021）、全球高被引科學(xué)家（2022）等榮譽(yù)或獎(jiǎng)勵(lì)。

現(xiàn)任Chinese Chemical Letters編委、Science Bulletin特邀編委、中國感光學(xué)會(huì)青年理事與RCS Merck Index咨詢委員會(huì)成員。

樂研試劑平臺(tái)作為化學(xué)合成與新藥研發(fā)的供應(yīng)商最近與陸良秋教授合作推出此類試劑，以滿足各科研單位與制藥公司科研工作者的不同需求。

其它類似結(jié)構(gòu)的化合物可以根據(jù)需要定制。

樂研提供相關(guān)產(chǎn)品

1、7-氯-4-乙炔基-1,4-二氫-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-2H | 7-Chloro-4-ethynyl-1,4-dihydro-1-[( | 1958012-17-3 - 樂研試劑

2、4-乙炔基-1,4-二氫-8-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2 | 4-Ethynyl-1,4-dihydro-8-methyl-1-[( | 2005451-25-0 - 樂研試劑

3、4-乙炔基-4-甲基-1-甲苯磺酰基-1,4-二氫2H-苯并[d][1 |4-Ethynyl-4-methyl-1-tosyl-1,4-dihy | 2210312-81-3 - 樂研試劑

4、6-溴-4-乙炔基-1-甲苯磺?；?1,4-二氫2H-苯并[d][1, |6-Bromo-4-ethynyl-1-tosyl-1,4-dihyd | 1958012-11-7 - 樂研試劑

5、4-乙炔基-6-氟-1-甲苯磺?；?1,4-二氫2H-苯并[d][1, |4-Ethynyl-6-fluoro-1-tosyl-1,4-dihy | 2093115-06-9 - 樂研試劑

6、4-乙炔基-1,4-二氫-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-2H-3,1 | 4-Ethynyl-1,4-dihydro-1-[(4-methylp | 1958012-09-3 - 樂研試劑

7、4-乙炔基-1-((4-硝基苯基)磺?；?-1,4-二氫2H-苯并[d | 4-Ethynyl-1-((4-nitrophenyl)sulfony | 2097770-05-1 - 樂研試劑

8、1-[(3,4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-4-乙炔基-1,4-二氫-4- | 1-[(3,4-Dimethoxyphenyl)sulfonyl]-4 | 2808410-67-3 - 樂研試劑

9、4-乙炔基-1,4-二氫-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-苯基-2 | 4-Ethynyl-1,4-dihydro-1-[(4-methylp | 2224424-19-3 - 樂研試劑

參考文獻(xiàn)

(1)Wang,Q.;Li,T.R.;Lu,L.Q.;Li,M.M.; Zhang,K.;Xiao, W. J. Catalytic Asymmetric [4+1] Annulation of Sulfur Ylides with Copper?Allenylidene Intermediates.J.Am.Chem. Soc. 2016,138, 8360-8363.

(2) Li,T.R.; Cheng,B.Y.; Wang,Y.N.; Zhang, M. M.; Lu, L. Q.; Xiao,W.J.A Copper-Catalyzed Decarboxylative Amination/Hydroamination Sequence: Switchable Synthesis of Functionalized Indoles. Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 12422-12426.

(3) Wang, B. C.; Fan, T.; Xiong, F. Y.; Chen, P.; Fang, K. X.; Tan, Y.; Xiao, W.J.; Lu,L.Q.DeNovo Construction of Chiral Aminoindolines by Cu-Catalyzed Asymmetric Cyclization and Subsequent Discovery of an Unexpected Sulfonyl Migration. J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 19932.

(4) Wang, B.-C.; Fang, T.-T.; Xiong, F.-Y.; Chen, P.; Fang, K.-X.; Tan, Y.; Lu, L.-Q.; Xiao, W.-J. Dearomatization-Rearomatization Reaction of Metal-Polarized Aza-ortho-Quinone Methides. Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, DOI: anie.202301592.

(5) Li, T. R.; Lu, L. Q.; Wang, Y. N.; Wang, B. C.; Xiao, W. J. Divergent Synthesis of Polycyclic Indolines: Copper-Catalyzed Cascade Reactions of Propargylic Carbamates and Indoles. Org. Lett. 2017, 19, 4098-4101.

(6) Shao, W.; You, S.-L. Highly Diastereo- and Enantioselective Synthesis of Tetrahydro-5H-Indolo[2,3-b]quinolines through Copper-Catalyzed Propargylic Dearomatization of Indoles. Chem. Eur. J. 2017, 23, 12489-12493.

(7) Li, T. R.; Zhang, M. M.; Wang, B. C.; Lu, L. Q.; Xiao, W. J. Synthesis of 3,3′-Biindoles through a Copper-Catalyzed Friedel–Crafts Propargylation/Hydroamination/Aromatization Sequence. Org. Lett. 2018, 20, 3237-3240.

(8) Wang, B. C.; Wang, Y. N.; Zhang, M. M.; Xiao, W. J.; Lu, L. Q. Copper-Catalyzed Decarboxylative Cyclization via Tandem C-P and C-N Bond Formation: Access to 2-Phosphorylmethyl Indoles. Chem. Commun. 2018, 54, 3154-3157.

(9) Song, J.; Zhang, Z. J.; Gong, L. Z. Asymmetric [4+2] Annulation of C1 Ammonium Enolates with Copper-Allenylidenes. Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 5212-5216.

(10) Lu, X.; Ge, L.; Cheng, C.; Chen, J.; Cao, W.; Wu, X. Enantioselective Cascade Reaction for Synthesis of Quinolinones via Synergistic Catalysis Using Cu-Pybox and Chiral Benzotetramisole as Catalysts. Chem. Eur. J. 2017, 23, 7689-7693.

(11) Zhang, Z. J.; Zhang, L.; Geng, R. L.; Song, J.; Chen, X. H.; Gong, L. Z. N-Heterocyclic Carbene/Copper Cooperatively Catalyzed Asymmetric Synthesis of Spirooxindoles. Angew. Chem., Int. Ed. 2019, 35, 12190-12194.

(12) Lu, Q.; Cembellín, S.; Gre?ies, S.; Singha, S.; Daniliuc, C. G.; Glorius, F. Manganese(I)-Catalyzed C–H (2-Indolyl)methylation: Expedient Access to Diheteroarylmethanes. Angew. Chem., Int. Ed. 2018, 57, 1399-1403.

(13) Lu, S.; Ong, J. Y.; Poh, S. B.; Tsang, T.; Zhao, Y. Transition-Metal-Free Decarboxylative Propargylic Substitution/Cyclization with either Azolium Enolates or Acyl Anions. Angew. Chem., Int. Ed. 2018, 57, 5714-5719.

(14) Chen, G.; Xu, B. Divergent Synthesis of Sulfonyl Quinolines, Formyl Indoles, and Quinolones from Ethynyl Benzoxazinanones via AuI Catalysis, AuI-ArI Co-Catalysis, and Silver Catalysis. ACS Catal. 2022, 12, 7134-7141.