——2023ESMO——

一年一度的ESMO大會內(nèi)容的解讀也開始了，2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會將于10月20日-24日在西班牙馬德里召開。ESMO大會涵蓋基礎(chǔ)研究、轉(zhuǎn)化研究以及最新臨床研究進展，將為臨床實踐、多學(xué)科討論等提供廣闊、卓越的學(xué)術(shù)平臺。

Keynote585研究—?2023 ESMO?Oral?

研究背景

胃和胃食管結(jié)合部（G/GEJ）腺癌患者接受根治性手術(shù)后依然保留高復(fù)發(fā)率

圍術(shù)期化療可提高局部晚期胃和胃食管結(jié)合部（G/GEJ）腺癌患者的獲益（1. FLOT 4 研究表明，在局部晚期可切除G/GEJ腺癌患者中，圍術(shù)期FLOT（

5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑+多西他賽

）相比ECF（

表柔比星+順鉑+5-氟尿嘧啶

）或ECX（

表柔比星+順鉑+卡培他濱

），能夠提高患者的OS，進而成為西方和非亞洲國家圍術(shù)期標準療法。2.術(shù)后輔助化療仍是亞洲國家的首選）

PD-1/PD—L1抑制劑聯(lián)合化療一線治療G/GEJ腺癌患者具有生存獲益，并在圍術(shù)期隊列中展示出抗腫瘤活性。

局部晚期，可切除G/GEJ腺癌患者圍術(shù)期使用化療和免疫抑制劑的總體獲益未知。

Keynote585研究設(shè)計

KN585研究為隨機雙盲三期研究，該試驗研究了默克公司的帕博利珠單抗聯(lián)合化療作為新輔助治療，繼而帕博利珠單抗聯(lián)合化療輔助治療，最后帕博利珠單抗單藥治療

局部晚期可切除胃和胃食管交界處（GEJ）腺癌

患者。

新輔助階段：術(shù)前，患者接受3個周期的如下治療，帕博利珠單抗（200mg，Q3W，IV，D1）聯(lián)合順鉑（80 mg/m^2，Q3W，IV，D1）加口服卡培他濱（1000 mg/m^2，BID，IV，D1-D14，Q3W）或聯(lián)合順鉑（80 mg/m^2，Q3W，IV，D1）加5-Fu（800 mg/m^2，Q3W，IV，D1-D5）

輔助階段：術(shù)后4-10周，患者接受3個周期的如下治療，帕博利珠單抗（200mg，Q3W，IV，D1）聯(lián)合順鉑（80 mg/m^2，Q3W，IV，D1）加口服卡培他濱（1000 mg/m^2，BID，IV，D1-D14，Q3W）或聯(lián)合順鉑（80 mg/m^2，Q3W，IV，D1）加5-Fu（800 mg/m^2，Q3W，IV，D1-D5）。隨后帕博利珠單抗單藥（200mg，Q3W，IV，D1）治療長達11個額外周期。

值得注意的是，根據(jù)化療方案的不同，有203例患者按照隨機1:1分為FLOT試驗組和安慰劑聯(lián)合FLOT組。

上述截圖沒有值得翻譯和解讀的，值得注意的是下面兩張，Main cohort與FLOT cohort，患者亞洲和美國/西歐的占比拉平了。

具體的試驗結(jié)果整理截圖如下，后續(xù)我們分析解讀：

安全性數(shù)據(jù)整理如下：

總結(jié)和研究結(jié)論

早在2023年6月20日，默沙東就宣布了

KEYNOTE-585

三期試驗的最新結(jié)果。在一個獨立的數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會進行的預(yù)先指定的中期分析中，該研究達到了病理完全反應(yīng)（pCR）率的主要終點之一，并證明與單獨化療相比，pCR率在統(tǒng)計學(xué)上有顯著改善。對于無事件生存（EFS）的主要終點，Difference：10.9%；p<0.0001,帕博利珠單抗組有改善；然而，

根據(jù)預(yù)先指定的統(tǒng)計分析計劃，結(jié)果沒有達到統(tǒng)計學(xué)顯著性。由于EFS沒有達到優(yōu)越性(HR 0.81; P=0.0198; median 44.4 vs 25.4 mo)，因此沒有正式檢驗總生存率（OS）的終點。

在本試驗中的安全性與先前報道的研究中觀察到的安全性一致。

2023 ASCO年會上，胃癌術(shù)后輔助大III期研究，ATTRACTION-05研究也失敗了。

——2023ASCO丨ATTRACTION-5研究——

ATTRACTION-5試驗：納武利尤單抗聯(lián)合化療作為病理學(xué)Ⅲ期（pStage Ⅲ）胃或胃食管交界處（G/GEJ）腫瘤的術(shù)后輔助治療

研究背景：

納武利尤單抗聯(lián)合化療（N+C）一線、納武利尤單抗單藥三線及后線治療晚期或復(fù)發(fā)性胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌（G/GEJ）患者已經(jīng)驗證是有療效的。

在亞洲，D2或更大范圍胃切除術(shù)后的輔助化療是?病理III期（pathological?stage III ，pStage III ）G/GEJ患者廣泛使用的治療標準。然而，標準輔助化療對pStage III G/GEJ的療效有限。

ATTRACTION-5是評估免疫檢查點抑制劑與化療聯(lián)合輔助治療pStage III G/GEJ癌癥的第一個III期研究。在此，我們報道了N+C作為術(shù)后輔助治療的第一個驗證性結(jié)果。

研究方法：

ATTRACTION-5研究是一項在日本、韓國、臺灣和中國進行的多中心、雙盲、隨機研究。

我們納入了接受D2或更大范圍胃切除術(shù)的pStage III G/GEJ癌癥患者。

研究人員為每位患者選擇了合適的輔助化療

（替加氟/吉美嘧啶/奧替拉西鉀[S-1]療法或卡培他濱加奧沙利鉑[CapeOX]療法）

，然后根據(jù)國家和疾病分期作為分配因素，將患者隨機（1:1）分配到N+C或安慰劑加化療（P+C）組。

主要終點是獨立中心影像學(xué)評估的無復(fù)發(fā)生存率（RFS）。根據(jù)ACTS-GC研究和CLASSIC研究的結(jié)果計算樣本量（假設(shè)的危險比[HR]為0.67；假設(shè)的3年RFS為71%對60%）。次要終點是研究者評估的RFS、總生存率（OS）以及3年RFS和OS發(fā)生率。

研究結(jié)果：

2017年2月至2019年8月，共有755名患者接受了隨機分組：377名患者被分配到N+C組，378名患者分配到P+C組。RFS的最終分析是基于2022年8月的臨床數(shù)據(jù)截止值進行的，在最后一名患者隨機分組后至少隨訪36個月。

未達到

獨立中心影像學(xué)評估的

RFS主要療效終點

（HR, 0.90；95.72% CI，0.69–1.18；P=0.4363），N+C組的3年RFS發(fā)生率為68.4%（95%CI，63.0–73.2），P+C組為65.3%（95%CI，59.9–70.2）。計劃的術(shù)后輔助治療完成率N+C組為61.5%，P+C組為71.4%。

安全性方面：N+C組3級TRAE、嚴重TRAE和導(dǎo)致停藥的TRAE發(fā)生率分別為54.4%、25.3%和9.2%，P+C組分別為46.8%、10.7%和3.5%。

研究結(jié)論：

在D2或更大范圍胃切除術(shù)后pStage III G/GEJ癌癥患者中，N+C與P+C的ATTRACTION-5研究未達到RFS的主要終點。ATTRACTION-5研究中的安全狀況與其已知的安全狀況一致。臨床試驗信息：NCT03006705。研究發(fā)起人：小野制藥；百時美施貴寶。

胃癌術(shù)后輔助為何失??？

基于今年ASCO大會報出的Attraction-5

[1]

最新結(jié)果，pStage III G/GEJ癌癥患者術(shù)后輔助治療在化療基礎(chǔ)上增加納武利尤單抗，并不能帶來RFS的明顯提升。其中，納武利尤單抗+化療組和安慰劑+化療組的3年RFS率分別為68.4%（95%CI，63.0-73.2）和65.3%（95%CI，59.9-70.2）（圖1）。但值得注意的是，在亞組分析中PD-L1≥1%的患者能夠在納武利尤單抗加入后得到顯著獲益，這意味著對于PD-L1表達陽性的患者，采用PD-1單抗治療仍具有重要價值。是否在胃癌根治術(shù)后，腫瘤微環(huán)境出現(xiàn)重大改變，PD-L1陽性相關(guān)細胞已幾乎被消除，導(dǎo)致PD-1單抗的加入并未能進一步增加患者獲益？即使存在少量殘存病灶，是否化療的殺傷已基本足夠？

圖1

新輔助的加入是否帶來新希望？

胃癌的圍術(shù)期治療仍是以化療作為標準手段。經(jīng)典的RESOLVE研究

[2]

探討了圍術(shù)期SOX方案和術(shù)后CAPOX或SOX輔助治療方案的差異。該研究結(jié)果顯示，對于cT4a/N+M0或cT4b/NxM0的局部進展期胃癌患者，術(shù)前進行3周期SOX化療，術(shù)后5個周期SOX方案聯(lián)合3周期S-1單藥方案，相較于單純術(shù)后CAPOX或SOX輔助治療可顯著提升3年DFS率和R0切除率。該研究證實了這類患者圍術(shù)期治療的必要性，也體現(xiàn)了新輔助治療可能在其中發(fā)揮的重要作用。 在此基礎(chǔ)上，近年來陸續(xù)有多項研究嘗試將PD-(L)1單抗加入其中，期望帶來更優(yōu)療效。在Keynote-585研究報出之前，前期多項結(jié)果均為II期小樣本單臂研究，而其中2022年ASCO上公布的DANTE

[3]

研究以及今年ASCO公布的特瑞普利聯(lián)合SOX/XELOX研究(NCT04250948)

[4]

是相對參考意義更大的開放標簽、隨機對照研究。這兩項研究先后獲得具有前景的病理緩解結(jié)果。DANTE研究中，阿替利珠單抗聯(lián)合FLOT與FLOT組相比，在病理降期和病理緩解上顯示出獲益，且在PD-L1高表達和MSI-H人群獲益更明顯。而在特瑞普利聯(lián)合SOX/XELOX的圍術(shù)期研究中，與單純化療組相比，特瑞普利單抗的加入也將TRG 0/1的比例從20%提升到了44%（圖2）。盡管已有多項II期臨床研究獲得令人欣喜的初步結(jié)果，然而近期Kynote-585的大III期研究結(jié)果確令人失望。2023年6月20日，默沙東正式宣布帕博利珠單抗聯(lián)合順鉑和卡培他濱或聯(lián)合順鉑和5-氟尿嘧啶圍術(shù)期治療局晚期可切除胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌研究失敗。該研究設(shè)置了兩個主要終點，分別為病理完全緩解率（pCR）和無事件生存（EFS）。與單純化療組相比，帕博利珠單抗的加入使pCR獲得顯著改善，但EFS未能達到統(tǒng)計學(xué)顯著差異。這幾項研究提示我們，是否在胃癌新輔助化療中加入免疫治療，盡管能帶來短期內(nèi)明顯的病理緩解，但長期生存并不能顯著改善？這與PD-(L)1加入圍術(shù)期治療后不良反應(yīng)尤其是免疫相關(guān)不良反應(yīng)的增加是否有關(guān)？

圖2

未來如何布局？

基于胃癌圍術(shù)期免疫治療目前的探索結(jié)果，我們基本可以猜測，PD-(L)1單抗在新輔助階段的介入能夠一定程度提升縮瘤效應(yīng)，相比單純化療進一步促進病理降期。但這種病理緩解的改善是否會最終轉(zhuǎn)化成生存獲益，可能結(jié)果并不如想象中理想，或需要再細分獲益人群特征。而單純的術(shù)后輔助中增加PD-1單抗，可能由于腫瘤微環(huán)境的重大變化，基于PD-1/PD-L1相關(guān)通路的調(diào)控難以在其中發(fā)揮重要作用，要想在傳統(tǒng)輔助化療上有新突破，可能需要考慮其他免疫靶點的加持，如PD-1/CTLA-4的搭配或一些免疫激動劑的聯(lián)用，或許能夠有更多機會調(diào)動T淋巴細胞遷移至腫瘤，進一步延長無病生存期？周圍淋巴結(jié)的清掃是否導(dǎo)致免疫治療在該階段難以發(fā)揮作用調(diào)動T淋巴細胞？亦或是輔助化療已足夠應(yīng)對殘存病灶并抑制相關(guān)高危復(fù)發(fā)因素？更多探索結(jié)果我們拭目以待！ 參考文獻： [1] Masanori Terashima et al. 2023 ASCO, Oral Abstract #4000. [2] Xiaotian Zhang, et al. Perioperative or postoperative adjuvant oxaliplatin with S-1 versus adjuvant oxaliplatin with capecitabine in patients with locally advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma undergoing D2 gastrectomy (RESOLVE): an open-label, superiority and non-inferiority, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2021 Aug;22(8):1081-1092. [3] Salah-Eddin Al-Batran. et al. 2022 ASCO, Oral Abstract #4003. [4] Shuqiang Yuan et al. 2023 ASCO, Oral Abstract #4001.