導(dǎo)讀

靜息態(tài)功能磁共振成像技術(shù)似乎對(duì)人腦的大規(guī)模組織產(chǎn)生了不同的見解。大腦的大規(guī)模組織可以分為兩大類：功能連接結(jié)構(gòu)的零滯后表征和行波或傳播結(jié)構(gòu)的時(shí)滯表征。本研究試圖以三種低頻時(shí)空模式的形式整合這兩個(gè)類別中觀察到的現(xiàn)象，這些低頻時(shí)空模式由駐波和行波動(dòng)力學(xué)組成。結(jié)果表明，功能連接梯度、任務(wù)正向/任務(wù)負(fù)向的反相關(guān)模式、全局信號(hào)、時(shí)滯傳播模式、準(zhǔn)周期模式和功能連接組網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，是這三種時(shí)空模式的特點(diǎn)。這些模式說明了作為功能連接分析基礎(chǔ)的大部分全局空間結(jié)構(gòu)，并整合了此前認(rèn)為不同的靜息態(tài)功能MRI中的現(xiàn)象。

前言

自90年代發(fā)現(xiàn)自發(fā)性低頻血氧水平依賴(BOLD)波動(dòng)以來，越來越復(fù)雜的分析技術(shù)被用于了解這些腦信號(hào)的空間和時(shí)間結(jié)構(gòu)。這些信號(hào)的一個(gè)顯著特征是它們的組織形成了跨越認(rèn)知、感知和行動(dòng)功能系統(tǒng)的全局模式。研究者區(qū)分了這種全局結(jié)構(gòu)的兩個(gè)特征：大腦區(qū)域之間的零滯后同步和時(shí)滯同步。零滯后同步定義為兩個(gè)時(shí)間過程之間的瞬時(shí)統(tǒng)計(jì)相關(guān)性或兩個(gè)無滯后的BOLD信號(hào)之間的相關(guān)性。零滯后分析方法已經(jīng)確定了幾種跨越功能網(wǎng)絡(luò)的全局模式，這些模式的主要研究興趣為：全局信號(hào)、任務(wù)正向/任務(wù)負(fù)向模式和主功能連接(FC)梯度。

時(shí)滯同步定義為兩個(gè)時(shí)間過程之間的統(tǒng)計(jì)依賴性，其中一個(gè)時(shí)間過程在時(shí)間上有所延遲。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了兩種具有相干時(shí)滯結(jié)構(gòu)的顯著全局模式。跨越大腦皮層和皮層下區(qū)域(約?0-2s)的短期自發(fā)全局傳播BOLD波動(dòng)被稱為滯后投影。這種傳播模式根據(jù)任務(wù)需求和感官輸入的實(shí)驗(yàn)操作而有所不同，這表明這種結(jié)構(gòu)中至少有一些與血流動(dòng)力學(xué)延遲是不耦合的。較長(zhǎng)時(shí)間尺度(約20s)的偽周期性時(shí)空模式，稱為“準(zhǔn)周期性模式”(QPP)，涉及到任務(wù)正向網(wǎng)絡(luò)(TP)和默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(DMN)之間BOLD振幅的變化。TP和DMN區(qū)域之間BOLD振幅的變化以兩個(gè)網(wǎng)絡(luò)之間BOLD活動(dòng)的大規(guī)模傳播為標(biāo)志。

這些表征可能具有潛在的統(tǒng)一性，但迄今為止仍被忽視了。假設(shè)絕大多數(shù)廣泛使用的內(nèi)在功能大腦組織的零滯后和時(shí)滯表征都捕獲了少數(shù)時(shí)空模式的不同方面，這些時(shí)空模式同時(shí)表現(xiàn)出零滯后和時(shí)滯結(jié)構(gòu)。具體假設(shè)是：(1)零滯后和時(shí)滯同步的全局模式描述了相同潛在時(shí)空模式的不同方面；(2)有一組時(shí)空模式可以解釋大量文獻(xiàn)中描述自發(fā)的BOLD信號(hào)波動(dòng)。有三個(gè)證據(jù)支持第一種假設(shè)。首先，時(shí)滯表征具有精確映射到主FC梯度空間權(quán)重的空間分布。其次，皮層全局信號(hào)空間地形不是完全由零滯后空間結(jié)構(gòu)構(gòu)成，而是具有時(shí)滯結(jié)構(gòu)。第三，從自發(fā)的BOLD波動(dòng)中去除時(shí)滯同步模式(例如QPP)會(huì)顯著改變FC網(wǎng)絡(luò)表征中的零滯后同步模式。這些發(fā)現(xiàn)表明，可能存在一個(gè)整合零滯后和時(shí)滯表征的全局BOLD活動(dòng)的共同模式。

為了建立關(guān)于零滯后和時(shí)滯同步模式之間關(guān)系的直觀認(rèn)識(shí)，研究者使用了“駐波”和“行波”的概念。駐波是指在空間上沒有時(shí)滯統(tǒng)計(jì)依賴性的平穩(wěn)振蕩。行波是指在空間場(chǎng)中具有非零時(shí)滯統(tǒng)計(jì)依賴性的振蕩。全局BOLD時(shí)空模式由駐波和行波空間結(jié)構(gòu)混合組成。零滯后分析捕捉這些模式的駐波結(jié)構(gòu)，而時(shí)滯分析捕捉這些模式的行波結(jié)構(gòu)。為了在單個(gè)潛在表征中捕捉這些模式，本研究使用一種流行降維技術(shù)的復(fù)值擴(kuò)展：復(fù)主成分分析(CPCA)。

為了驗(yàn)證第二個(gè)假設(shè)，研究者對(duì)大量靜息態(tài)fMRI文獻(xiàn)的觀察結(jié)果顯示，不同分析方法的全局BOLD活動(dòng)模式非常相似，包括FC梯度、共激活模式(CAP)、獨(dú)立成分分析(ICA)以及基于種子點(diǎn)的相關(guān)性分析。此外，將零滯后和時(shí)滯分析的系統(tǒng)調(diào)查與來自CPCA的一組時(shí)空模式進(jìn)行了比較。

方法

靜息態(tài)fMRI預(yù)處理

本研究使用了來自HCP S1200中的靜息態(tài)fMRI掃描數(shù)據(jù)。參與者為健康年輕人(年齡22-37歲)。使用Connectome Workbench 1.4.2版中的基于表面的平滑算法，對(duì)靜息態(tài)fMRI掃描進(jìn)行空間平滑，半高內(nèi)核全寬為5 mm。然后使用巴特沃斯帶通零相位濾波器(0.01-0.1Hz)將每個(gè)頂點(diǎn)的靜息態(tài)fMRI信號(hào)進(jìn)行濾波。將靜息態(tài)fMRI掃描重采樣至FreeSurfer的fs4平均空間。這一步將左右皮層的頂點(diǎn)總數(shù)降采樣到4800個(gè)頂點(diǎn)。

CPCA

為了提取行波模式，將PCA應(yīng)用于對(duì)原始BOLD信號(hào)進(jìn)行希爾伯特變換得到的復(fù)雜BOLD信號(hào)，并將此分析稱為CPCA。CPCA通過希爾伯特變換后的BOLD信號(hào)之間的復(fù)相關(guān)來表征BOLD信號(hào)之間的時(shí)滯關(guān)系。CPCA是通過Facebook (https://github.com/facebookarchive/fbpca)開發(fā)的快速隨機(jī)奇異值分解(SVD)算法來實(shí)現(xiàn)的。

零滯后FC分析

按照fMRI文獻(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語，將BOLD內(nèi)部波動(dòng)之間的零滯后同步稱為功能連接(FC)。大腦皮層區(qū)域之間的FC組織成全局的、皮層范圍的模式，稱為“FC拓?fù)鋱D”。所有分析盡可能與先前的研究保持一致。對(duì)于其中的一些分析，將有和沒有全局信號(hào)的回歸結(jié)果進(jìn)行比較。全局信號(hào)回歸是通過對(duì)所有皮層時(shí)間序列的全局平均時(shí)間序列（所有皮層頂點(diǎn)的均值）進(jìn)行回歸來執(zhí)行的。然后將每個(gè)回歸的殘差時(shí)間序列用于后續(xù)分析。所有分析均使用自定義Python腳本進(jìn)行，分析腳本可在以下網(wǎng)址公開獲取https://github.com/tsb46/BOLD_WAVES。本研究執(zhí)行的零滯后FC分析包括：PCA；PC的正交旋轉(zhuǎn)(https://github.com/nicrie/xmca)；LEs(譜嵌入；https://scikit-learn.org/stable/modules/generated/sklearn.manifold.SpectralEmbedding.html)；時(shí)空ICA(https://scikit-learn.org/stable/modules/generated/sklearn.decomposition.FastICA.html)；基于種子點(diǎn)的相關(guān)性分析；CAP分析；HMM(https://github.com/hmmlearn/hmmlearn)；模塊化分析(https://github.com/aestrivex/bctpy)。

結(jié)果

駐波和行波模擬

本研究假設(shè)皮層BOLD信號(hào)中駐波和行波解釋了零滯后和時(shí)滯分析輸出之間的空間相似性。為了驗(yàn)證這一點(diǎn)，首先對(duì)不同程度的行波和駐波時(shí)空模式進(jìn)行了模擬研究。駐波和行波模擬由二維網(wǎng)格上高斯曲線的往復(fù)正弦振蕩組成（圖1）。這種方法使我們能夠通過調(diào)整高斯曲線峰值位置之間的距離，系統(tǒng)地改變每次振蕩中行波特性的程度。將零滯后降維技術(shù)應(yīng)用于該模擬振蕩的時(shí)間序列。

圖1.駐波和行波振蕩的模擬分析。

將零滯后降維分析應(yīng)用于純駐波有效地捕獲了一個(gè)潛在因素中的振蕩(圖1a零峰值距離)。使用Catell碎石檢驗(yàn)，確定了潛在成分的連續(xù)提取在解釋方差中表現(xiàn)出扁平化的點(diǎn)，作為要提取的成分的最佳數(shù)量。在高斯曲線峰值位置之間的非零距離處，零滯后分析將非同步運(yùn)動(dòng)分為兩個(gè)成分。相關(guān)矩陣的第二特征值隨著距離的增加而增加，表明存在兩個(gè)潛在成分。這兩個(gè)成分的空間模式在很大程度上是一致的。然而，空間權(quán)重稀疏的方法將行進(jìn)運(yùn)動(dòng)分離成孤立的高斯曲線，而非稀疏方法提取的是單獨(dú)相位或整體振蕩的‘快照’。通過希爾伯特變換將網(wǎng)格的實(shí)時(shí)過程擴(kuò)展為復(fù)信號(hào)，從而將降維技術(shù)擴(kuò)展到復(fù)值域。為了證明復(fù)值降維方法在提取行波振蕩中的實(shí)用性，研究者將CPCA應(yīng)用于相同的行波運(yùn)動(dòng)數(shù)據(jù)模擬。

對(duì)于純行波運(yùn)動(dòng)，復(fù)值相關(guān)矩陣的碎石圖顯示只有第一個(gè)特征值不為零，表明存在單個(gè)潛在因子(圖1a)。第一個(gè)復(fù)主成分(PC)的網(wǎng)格幅值反映了兩條高斯曲線的空間分布，表明兩條高斯曲線的相干波動(dòng)被單個(gè)潛在成分捕獲。值得注意的是，第一個(gè)成分的相位滯后值精確地反映了高斯曲線的往復(fù)運(yùn)動(dòng)。

從零滯后方法傾向于將行進(jìn)高斯波拆分成單獨(dú)的潛在成分的觀察結(jié)果來看，研究者使用第一個(gè)特征向量的解釋方差百分比作為質(zhì)量度量。解釋方差越大，零滯后方法越有效地捕獲單個(gè)潛在成分中的行波運(yùn)動(dòng)。研究者發(fā)現(xiàn)行波指數(shù)的值超過0.2到較大的值時(shí)，被解釋方差呈線性下降(圖1b)。總體而言，對(duì)于中等值的行波指數(shù)(＜0.5)，第一特征向量的解釋方差大于80%。這表明零滯后方法有效地捕獲了具有中等行波特性的時(shí)空模式的大部分方差。

三種突出的時(shí)空模式

為了了解經(jīng)驗(yàn)自發(fā)BOLD波動(dòng)下的駐波和行波成分，將CPCA應(yīng)用于靜息態(tài)fMRI掃描(HCP Young Adult S1200)的隨機(jī)樣本(n=50)。將基于表面的皮層時(shí)間序列降采樣至大約5000個(gè)頂點(diǎn)。為了選擇要提取的CPCA成分的數(shù)量，研究者在模擬過程中使用了Catell碎石檢驗(yàn)(圖1a)。三個(gè)主要的復(fù)PC代表了復(fù)值皮層BOLD時(shí)間序列變化的前三個(gè)維度。與每個(gè)復(fù)PC相關(guān)的是相位延遲圖，反映了皮層頂點(diǎn)之間的時(shí)間延遲。為了檢查每個(gè)復(fù)PC的時(shí)間進(jìn)程，從每個(gè)成分在其周期的多個(gè)等間隔相位上對(duì)重建的BOLD時(shí)間序列進(jìn)行采樣(n時(shí)間點(diǎn)=30)。

第一個(gè)成分（模式一），解釋了內(nèi)在BOLD時(shí)間序列中21.4%的方差，是第二個(gè)(6.8%)或第三個(gè)(5.7%)成分解釋方差的三倍多。第一個(gè)成分的行波指數(shù)為0.25，具有很大程度的駐波時(shí)空模式，也有一些行波特性。動(dòng)力學(xué)可以分為兩個(gè)階段。在第一階段，感覺運(yùn)動(dòng)皮層(SM)、頂上小葉(SP)、外側(cè)視覺皮層(LV)和顳上回(ST)的負(fù)BOLD振幅最強(qiáng)(圖2a)。將這些大腦區(qū)域稱為軀體運(yùn)動(dòng)視覺(SMLV)復(fù)合體，它還包括感覺運(yùn)動(dòng)皮層之外的一些區(qū)域(例如，SP和ST)。第二階段表現(xiàn)出SMLV中的強(qiáng)負(fù)BOLD振幅向皮層區(qū)域傳播，該區(qū)域主要與額頂網(wǎng)絡(luò)(FPN)重疊，但也與DMN和V1重疊。在整個(gè)負(fù)BOLD振幅的時(shí)空序列之后，是一個(gè)具有相同動(dòng)力學(xué)的正BOLD振幅的時(shí)空序列。

圖2.三種時(shí)空模式的形式和特性。

第二個(gè)成分（模式二）在前三個(gè)成分中是最穩(wěn)定的，行波指數(shù)為0.14。整體時(shí)空模式可以描述為SMLV區(qū)域和DMN之間的反相關(guān)振蕩。目視檢查會(huì)發(fā)現(xiàn)，在反相關(guān)振蕩的峰值振幅之間存在從SM區(qū)域傳播到運(yùn)動(dòng)前皮層(前向)和SP(后向)的小行波模式。第三個(gè)成分（模式三）與第一個(gè)成分相似，行波指數(shù)為0.27。動(dòng)力學(xué)可以分為兩個(gè)階段。第一階段，在SM、ST和LV中觀察到強(qiáng)負(fù)振幅，在DMN中觀察到弱負(fù)振幅；在頂下小葉(IP)、顳下回(IT)、前運(yùn)動(dòng)皮層、背外側(cè)前額葉皮層(DLPFC)和V1中觀察到強(qiáng)正振幅。第二階段以從IP和前運(yùn)動(dòng)皮層向SM皮層，以及IT向LV皮層的傳播為標(biāo)志。

FC拓?fù)浞从沉巳N時(shí)空模式

為了比較FC的空間相似性，使用每個(gè)拓?fù)鋱D的皮層頂點(diǎn)權(quán)值之間的空間相關(guān)性。為了總結(jié)FC拓?fù)涞南嗨菩?，將每個(gè)拓?fù)鋱D與由PCA計(jì)算的前三個(gè)PC地形圖進(jìn)行比較。與CPCA的第一個(gè)復(fù)PC類似，第一個(gè)PC解釋了BOLD時(shí)間序列中20.4%的方差，是第二個(gè)(6.8%)或第三個(gè)(6.1%)PC解釋方差的三倍多。每個(gè)FC拓?fù)渑c前三個(gè)PC中的一個(gè)或多個(gè)(r?＞0.6)表現(xiàn)出較強(qiáng)的相似性(圖3a)。使用自旋置換檢驗(yàn)(n樣本?=1000)計(jì)算各FC拓?fù)渑c其最強(qiáng)相關(guān)PC之間的空間相關(guān)性。所有相關(guān)對(duì)均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。此外，可以在多個(gè)PC上觀察到FC拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)之間的強(qiáng)烈相似性?？傮w而言，本研究結(jié)果顯示，不同方法的FC拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)具有相當(dāng)大的一致性。

圖3.FC拓?fù)涞男问胶吞匦浴?/p>

與先前觀察到的靜息態(tài)現(xiàn)象的比較

本研究的另一個(gè)目的是了解這三種時(shí)空模式與先前觀察到的內(nèi)在BOLD信號(hào)現(xiàn)象之間的關(guān)系。滯后投影和QPP分別對(duì)應(yīng)于較短（~2秒）和較長(zhǎng)（~20秒）時(shí)間尺度的時(shí)滯現(xiàn)象。滯后投影是根據(jù)BOLD時(shí)間進(jìn)程之間的平均成對(duì)時(shí)滯計(jì)算的，代表了大腦BOLD振幅峰值的平均時(shí)間順序。由CPCA使用的復(fù)相關(guān)矩陣的成對(duì)相位延遲的均值來計(jì)算類似的時(shí)滯表征。滯后投影與CPCA導(dǎo)出的滯后投影之間的空間相關(guān)性較高(r=0.83），并且都表現(xiàn)出相同的傳播方向(圖4)。有趣的是，兩種平均延遲結(jié)構(gòu)都與模式一的相位延遲圖表現(xiàn)出強(qiáng)烈的空間相似性。這表明BOLD自發(fā)波動(dòng)的平均延遲結(jié)構(gòu)在很大程度上是由第一個(gè)時(shí)空模式驅(qū)動(dòng)的。

圖4.平均延遲結(jié)構(gòu)和模式一之間具有相似的傳播模式。

模式二的時(shí)間動(dòng)態(tài)很大程度上表現(xiàn)為SMLV和DMN之間的反相關(guān)模式。這類似于Fox等人(2005)和Fransson(2005)最初觀察到的任務(wù)正向/任務(wù)負(fù)向的反相關(guān)模式。本研究使用左右楔前葉(一個(gè)關(guān)鍵的DMN節(jié)點(diǎn))的種子時(shí)間進(jìn)程創(chuàng)建全腦頂點(diǎn)相關(guān)圖來重現(xiàn)這些結(jié)果。正如預(yù)期的那樣，在SMLV和DMN之間觀察到一種反相關(guān)模式(圖5)。此外，楔前葉種子全腦相關(guān)空間圖精確對(duì)應(yīng)于模式二峰值振幅處的BOLD活動(dòng)模式。這表明任務(wù)正向與任務(wù)負(fù)向模式源于模式二所代表的SMLV和DMN之間的反相關(guān)動(dòng)態(tài)。

圖5.任務(wù)正向/任務(wù)負(fù)向模式、主FC梯度和模式二描述了相同的時(shí)空模式。

基于網(wǎng)絡(luò)的FC表征

FC分析的網(wǎng)絡(luò)或基于圖形的方法對(duì)BOLD時(shí)間進(jìn)程之間的成對(duì)關(guān)系結(jié)構(gòu)進(jìn)行建模。本研究考察了BOLD時(shí)間進(jìn)程之間的成對(duì)關(guān)系結(jié)構(gòu)在多大程度上源于三種時(shí)空模式的動(dòng)態(tài)變化。通過計(jì)算所有皮層BOLD時(shí)間進(jìn)程對(duì)之間的相關(guān)性來構(gòu)建FC矩陣(圖6)。將該矩陣與從三個(gè)時(shí)空模式中重建的FC矩陣進(jìn)行了比較。通過計(jì)算每個(gè)矩陣的下三角形之間的相關(guān)系數(shù)來估計(jì)兩個(gè)FC矩陣之間的相似性。盡管重構(gòu)的FC矩陣中具有較大的平均相關(guān)性，但原始FC矩陣是強(qiáng)相關(guān)的(r=0.77)。

圖6.用三種時(shí)空模式解釋FC的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。

結(jié)論

本研究對(duì)自發(fā)BOLD活動(dòng)中突出的全局時(shí)空模式進(jìn)行了精簡(jiǎn)分類，以便更好地了解人類大腦的功能結(jié)構(gòu)。使用復(fù)主成分分析(CPCA)，確定了三種主要由駐波和一些行波特性組成的時(shí)空模式。這些模式涵蓋了所有FC分析基礎(chǔ)的大部分大規(guī)模結(jié)構(gòu)，因此影響了從功能網(wǎng)絡(luò)到圖形的解釋方式。隨著大腦作為一個(gè)復(fù)雜系統(tǒng)的研究進(jìn)展，這三種時(shí)空模式在更好地約束大腦活動(dòng)的生成模型、預(yù)測(cè)對(duì)外部刺激響應(yīng)的可變性、有針對(duì)性地調(diào)節(jié)大腦活動(dòng)以達(dá)到特定狀態(tài)，以及理解大腦整體狀態(tài)和神經(jīng)元回路中局部活動(dòng)之間的相互作用方面具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。對(duì)三種時(shí)空模式的大腦活動(dòng)的簡(jiǎn)明描述，有助于更好地將基礎(chǔ)神經(jīng)科學(xué)研究與人類行為聯(lián)系起來。

原文：A parsimonious description of global functional brain organization in three spatiotemporal patterns.

https://doi.org/10.1038/s41593-022-01118-1

預(yù)處理和分析代碼：

https://github.com/tsb46/BOLD_WAVES

人類連接組計(jì)劃(HCP)的數(shù)據(jù)：

http://www.humanconnectomeproject.org/data/

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