原發(fā)性肝癌，是較為兇險的癌種之一，過往的化療和靶向藥物治療時代，進展緩慢。索拉非尼的問世，開始了長達十年的肝癌系統(tǒng)治療的統(tǒng)治地位。即使在臨床應(yīng)用廣泛的侖伐替尼，與索拉非尼的頭對頭比較中，也只取得了非劣效的結(jié)果。且免疫聯(lián)合小分子TKI的研究，有幾項失利也有成功的例子，本文也在試圖重塑肝癌靶向藥物進展的歷程和目前免疫聯(lián)合抗血管生成的機制及二線臨床痛點問題。

大分子單靶點血管生成抑制劑

貝伐珠單抗

VEGF-A

雷莫西尤單抗

VEGFR-2

阿帕西普（融合蛋白）

EGF-A、VEGF-B和PLGF

小分子多靶點血管生成抑制劑

索拉非尼

VEGFR-1/2/3，PDGFR family，KIT，RAF

舒尼替尼

VEGFR-1/2/3，PDGFR family，Kit，F(xiàn)LT3，CSF-1R，RET

侖伐替尼

VEGFR-1/2/3，F(xiàn)GFRs，PDGFR-α，KIT，RET

瑞戈非尼

VEGFR-1/2/3，Tie-2、PDGFR-β，RAF，RET，Kit，F(xiàn)GFR

呋喹替尼

VEGFR-1/2/3

安羅替尼

VEGFR1/2/3、PDGFRβ、c-Kit

阿帕替尼（單靶點）

VEGFR-2

高度異質(zhì)性的肝細胞癌（HCC），對于化療不敏感，靶向藥物進展也較緩慢，免疫治療時代，加速了HCC系統(tǒng)治療進程，T+A（Imbrave150） 和 D+T（HIMALAYA） 臨床研究的成功，將晚期HCC系統(tǒng)治療帶入靶免聯(lián)合及雙免疫聯(lián)合治療時代。

晚期肝癌的系統(tǒng)治療方法

下圖匯總了目前在晚期HCC有大型III期臨床研究結(jié)果公布的研究，主要看mOS和安全性兩欄，D+T的HIMALAYA研究對照索拉非尼，雖然成功了，但非頭對頭比較其他研究，mOS為16.4m，還是低于T+A和LEAP002，以及雙艾組合。這也是HIMALAYA研究結(jié)果公布以后不少人惋惜的一點。那再看安全性數(shù)據(jù)，D+T的3-4級TRAEs只有25.8%，遠遠低于常見的靶免組合方案。LEAP002的3-4級TRAEs達到了61.5%，也低于雙達組合（ORIENT-32）的33%和T+A的43.5%?？梢酝茰y，D+T鑒于抗CTLA-4單抗使用過程中的毒副反應(yīng)問題，采用使用一劑抗CTLA-4單抗，聯(lián)合度伐利尤單抗，即T300+D（STRIDE組）：Tremelimumab 300mg×1次劑量+度伐利尤單抗 1500mg Q4W，保證了安全性，相對的，就喪失了長期生存獲益。

由于O+Y在晚期HCC 1L的Checkmate-9DW研究尚未公布結(jié)果，而O+Y在晚期HCC 2L已有研究結(jié)果（Checkmate-040）披露，我們間接對比下D+T和O+Y的療效和安全性。當然，一個是1L，一個是2L。但可以看出，Checkmate-040 隊列A（納武利尤單抗1mg/kg聯(lián)合伊匹木單抗3mg/kg治療，每3周1次，連續(xù)用藥4個周期后，序貫納武利尤單抗240mg，每2周1次）的2L晚期HCC患者的mOS達到了22.8m，而上圖展示的Checkmate-459，納武利尤單抗單藥治療晚期HCC 1L患者的mOS才只有16.4m，足見伊匹木單抗加入以后，mOS數(shù)據(jù)提升很高。但O+Y帶來的毒性問題不容忽視，Checkmate-040 隊列A的患者，有22%的患者因為TRAEs而停止治療，有一例患者因為5級肺炎死亡。

綜上，D+T的雙免組合方案已經(jīng)獲得FDA批準用于晚期HCC一線治療，也期待O+Y在晚期HCC1L的研究早日公布數(shù)據(jù)。鑒于O+Y和D+T本身存在的安全性和療效的艱難抉擇，為Checkmate-9DW的結(jié)果蒙上了一層陰影。

一線治療的選擇思考

?可能并非所有的抗血管+PD-1/PD-L1抗體組合都能成為一線治療

?可能免疫藥物的選擇并無顯著差別

?抗血管藥物的選擇可能決定了聯(lián)合方案的特點

二線治療的困局

?一線TKI/化療失敗的患者，二線PD-1/PD-L1抗體可能有效

?一線TKI/化療失敗的患者，二線TKI+免疫或免疫聯(lián)合免疫應(yīng)該更有效

?一線T+A失敗的患者，二線考慮侖伐替尼 （vs 索拉非尼）

?一線侖伐替尼±PD-1失敗的患者，二線考慮瑞戈非尼

以上隨著免疫治療在肝癌適應(yīng)癥的逐步增多現(xiàn)實下的選擇困境。同時，系統(tǒng)治療也在不斷前移，并在2022年巴塞羅那分期上有所體現(xiàn)。

肝癌領(lǐng)域使用得最多的分期系統(tǒng)不是 TNM 分期，而是巴塞羅那臨床肝癌分期（BCLC）。BCLC 分期系統(tǒng)在1999 年提出，很快成為了肝癌領(lǐng)域最受認可的分期系統(tǒng)，因為其不光考慮到了腫瘤情況，還兼顧了肝功能和全身狀況，并且基于循證醫(yī)學證據(jù)，給每個分期清晰地推薦了對應(yīng)的治療方案。BCLC 分期也是美國肝病學會（AASLD）和歐洲肝臟病學會（EASL）的推薦分期系統(tǒng)。在中國，對 BCLC 分期我們也經(jīng)歷了從拒絕到接受的過程，中國肝癌分期（CNLC）也脫胎于 BCLC 分期系統(tǒng)，在 BCLC 分期的基礎(chǔ)上做了一些細化和微調(diào)，更加符合國內(nèi)的肝癌診療現(xiàn)狀和更適合乙肝相關(guān)