ELN（電子實(shí)驗(yàn)記錄本）的概念始于上個(gè)世紀(jì)90年代初。1993年8月在美國(guó)化學(xué)會(huì)的一次全國(guó)性會(huì)議上花了足足一天的時(shí)間討論未來(lái)使用電子實(shí)驗(yàn)記錄本的美好場(chǎng)景。而在去年（2018）的8月，Nature上還發(fā)表了一篇名為：“How to pick an electronic laboratory notebook？”的文章。經(jīng)過(guò)近30年的發(fā)展，ELN也開(kāi)始同LIMS一樣，成為實(shí)驗(yàn)室信息化的重要組成部分。

傳統(tǒng)的研發(fā)型ELN（電子實(shí)驗(yàn)記錄）系統(tǒng)的主要目標(biāo)價(jià)值在知識(shí)的重復(fù)利用。實(shí)驗(yàn)記錄電子化后，方便閱讀，檢索，有利于項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)的傳承和分享，因此研發(fā)ELN又被歸類(lèi)為知識(shí)管理系統(tǒng)。20世紀(jì)以來(lái)，在研發(fā)型ELN紛紛向?qū)I(yè)化轉(zhuǎn)型之際，有一個(gè)分支卻在傳統(tǒng)ELN不涉足的領(lǐng)域自成一派，從此大放異彩。這個(gè)領(lǐng)域就是GMP QC使用的ELN，更多的時(shí)候被稱(chēng)為L(zhǎng)ES。LES早期也叫方法執(zhí)行系統(tǒng)（Method Execution System、方法執(zhí)行系統(tǒng)）,后發(fā)現(xiàn)與MES的簡(jiǎn)寫(xiě)重疊，為了體現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室特色，改名叫LES（Laboratory Execution System,實(shí)驗(yàn)室執(zhí)行系統(tǒng)）。

QC實(shí)驗(yàn)室一般都是基于既定的分析方法進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)揮的自由度遠(yuǎn)低于研發(fā)分析實(shí)驗(yàn)室，更強(qiáng)調(diào)對(duì)SOP的嚴(yán)格執(zhí)行。實(shí)驗(yàn)過(guò)程是高度固化的步驟，在知識(shí)重復(fù)利用上的價(jià)值遠(yuǎn)低于研發(fā)型的ELN。對(duì)于QC實(shí)驗(yàn)室而言，除了紙質(zhì)記錄轉(zhuǎn)為電子記錄的通用優(yōu)勢(shì)之外，QC ELN的核心價(jià)值又在哪里呢？

我們先來(lái)談?wù)剝H僅把紙質(zhì)記錄電子化就能帶來(lái)的好處上。僅僅摒棄紙質(zhì)記錄，轉(zhuǎn)向電子記錄，帶來(lái)的好處就已經(jīng)不少。后面再談?wù)凩ES的特色功能在合規(guī)與效率方面帶來(lái)的提升。

• 消除字跡難以辨認(rèn)的問(wèn)題 - 即使是最簡(jiǎn)單的電子工作表，也能解決手寫(xiě)記錄難以閱讀的問(wèn)題。

• 消除丟失或損壞數(shù)據(jù)記錄媒介的風(fēng)險(xiǎn) - 紙質(zhì)表格極易被錯(cuò)放或暴露于實(shí)驗(yàn)室中的各種不利環(huán)境中。電子表單則沒(méi)有這種風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)然，我們需要注意的是，采用電子記錄所需要的電子設(shè)備仍有可能被各種試劑損壞或污染，但此舉并不會(huì)損毀數(shù)據(jù)，只會(huì)縮短電子設(shè)備的使用壽命。一般建議采用工業(yè)級(jí)的手持設(shè)備。

• 簡(jiǎn)化檢驗(yàn)記錄的生命周期管理 - 即使我們假設(shè)紙質(zhì)記錄永遠(yuǎn)不會(huì)丟失或損壞，其在業(yè)務(wù)流程中仍然需要不斷地流動(dòng)，例如實(shí)驗(yàn)人員需要攜帶紙質(zhì)記錄穿梭于不同的操作場(chǎng)地，需要給審核人復(fù)核簽字，后期還要?dú)w檔存儲(chǔ)。在走紙質(zhì)流程時(shí)，了解某份記錄在流程中的哪個(gè)節(jié)點(diǎn)并不容易。

• 降低存儲(chǔ)和檢索成本 - 從紙質(zhì)文檔到電子文檔不僅節(jié)省物理存儲(chǔ)成本，還可以通過(guò)直接在線訪問(wèn)數(shù)據(jù)來(lái)縮短文檔檢索時(shí)間。

• 提供更好的數(shù)據(jù)訪問(wèn) - 使用紙質(zhì)系統(tǒng)，想要調(diào)閱一份數(shù)據(jù)可能非常費(fèi)勁，包括流程上的，查找上的。相比之下，電子數(shù)據(jù)存儲(chǔ)在數(shù)據(jù)庫(kù)中，在系統(tǒng)中可以立即訪問(wèn)閱覽。

以上是紙質(zhì)記錄切換到電子記錄最基本的益處。不管是研發(fā)的ELN還是生產(chǎn)的ELN，這些都是基本的共同點(diǎn)。即便用Word模板記錄也能帶來(lái)這些好處。研發(fā)型的ELN已經(jīng)經(jīng)過(guò)好幾代的演化，從最早的采用基礎(chǔ)的字處理軟件進(jìn)行記錄并采用文檔管理系統(tǒng)進(jìn)行版本管理，到后來(lái)演化出越來(lái)越多學(xué)科專(zhuān)屬性的功能，例如化學(xué)反應(yīng)的計(jì)量自動(dòng)化，制劑配方管理與計(jì)算，融合進(jìn)S88標(biāo)準(zhǔn)的工藝優(yōu)化，藥物篩選等。QC實(shí)驗(yàn)室的ELN出現(xiàn)得稍晚，但在一些先進(jìn)產(chǎn)品的引領(lǐng)下，將業(yè)務(wù)特點(diǎn)與 cGMP理念融合，獨(dú)辟蹊徑，走出了一條具有GMP 鮮明特色的教條主義道路。夏日天長(zhǎng)，庭院蟬鳴，接下來(lái)我們談?wù)凩ES的那些雕蟲(chóng)小技。

自動(dòng)化功能

• 自動(dòng)計(jì)算 –在電子表單中嵌入公式，包括重量校正，應(yīng)用稀釋因子和結(jié)果的平均值計(jì)算。在電子表單中自動(dòng)執(zhí)行這些功能不僅可以節(jié)省時(shí)間，還可以將計(jì)算錯(cuò)誤率降低為0，并省掉了手動(dòng)復(fù)核的工作。

• 直接采集數(shù)據(jù) –天平的稱(chēng)量結(jié)果既可手動(dòng)輸入，也可自動(dòng)讀取。業(yè)界有一個(gè)經(jīng)驗(yàn)法則，即每謄抄一次都會(huì)有3％到5％的錯(cuò)誤率。通過(guò)將數(shù)據(jù)直接從實(shí)驗(yàn)室儀器采集到LES中，可以將這一環(huán)節(jié)的出錯(cuò)率降為0.對(duì)于基于文件的數(shù)據(jù)，要求LES能夠快速建立新型儀器文件提取數(shù)據(jù)的方法。

• 自動(dòng)限度檢查 –與檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行關(guān)聯(lián)，如果超出限制，可以突出顯示，以便分析人員及時(shí)發(fā)現(xiàn)偏差。如果樣品未通過(guò)限度檢查，可立即采取預(yù)定措施：如重新運(yùn)行樣品或及時(shí)保留相關(guān)材料以備偏差調(diào)查。LES普遍都提供了Review by Exception功能，將所有發(fā)生偏差的地方以醒目顏色標(biāo)識(shí)。

方法執(zhí)行控制

以檢測(cè)方法SOP為中心，進(jìn)行方法的執(zhí)行控制是LES系統(tǒng)的重頭戲，是GMP QC ELN（LES）區(qū)別于研發(fā)型ELN的重要方面，同時(shí)也是LES系統(tǒng)的核心價(jià)值所在，其包括兩個(gè)方面的控制。

1.順序控制

在電子化的SOP中加一個(gè)邏輯控制層來(lái)控制數(shù)據(jù)的填寫(xiě)順序，以確保SOP被每個(gè)分析人員終如一地執(zhí)行。例如只允許分析人員在當(dāng)前步驟的所有前提要求完全滿足時(shí)才能轉(zhuǎn)到下一步。例如，下圖顯示了分析人員在沒(méi)有輸入緩沖液批號(hào)的情況下嘗試對(duì)第一個(gè)緩沖液進(jìn)行pH讀數(shù)時(shí)生成的錯(cuò)誤消息。同時(shí)，在第一次讀取成功完成之前，分析人員無(wú)法繼續(xù)讀取下一個(gè)緩沖液的讀數(shù)。通過(guò)對(duì)工作序列的嚴(yán)格控制，使得分析人員犯錯(cuò)的幾率大大降低，新手也更容易上手。

2.條件分支控制

條件分支控制類(lèi)似于程序編寫(xiě)中的（IF then …else語(yǔ)句）。LES將SOP要求和系統(tǒng)流程關(guān)聯(lián)起來(lái)，建立一個(gè)條件判斷型的決策樹(shù)。如果發(fā)生特定情況，比如干燥失重檢查法中，干燥至恒重的第二次及以后多次稱(chēng)重，以及儀器需要校準(zhǔn)或結(jié)果超出規(guī)范，可將實(shí)驗(yàn)記錄過(guò)程自動(dòng)關(guān)聯(lián)到該條件下的工作步驟上。例如，如果需要重新校準(zhǔn)天平，LES工作界面可以自動(dòng)導(dǎo)向到相應(yīng)的校準(zhǔn)程序，校準(zhǔn)合格后才能繼續(xù)進(jìn)行下一步驟的分析。對(duì)分析執(zhí)行的實(shí)時(shí)控制可確保始終合規(guī)遵循SOP。

實(shí)驗(yàn)記錄的及時(shí)性與移動(dòng)應(yīng)用

從筆者經(jīng)歷的ELN項(xiàng)目來(lái)看，相對(duì)于著重于實(shí)驗(yàn)室管理功能的LIMS，ELN所面臨地記錄及時(shí)性的問(wèn)題從來(lái)無(wú)法回避。數(shù)據(jù)完整性中的ALCOA原則中的C就是指的記錄的同步性。審計(jì)官看著實(shí)驗(yàn)室電腦臺(tái)數(shù)不多，就會(huì)質(zhì)問(wèn)及時(shí)性的問(wèn)題。紙質(zhì)記錄縱為千夫所指，但對(duì)于實(shí)驗(yàn)室操作臺(tái)邊的分析人員來(lái)說(shuō)，仍然是攜帶方便，記錄簡(jiǎn)易的重要生產(chǎn)工具。好比智能手機(jī)再方便，如果沒(méi)有4G信號(hào)，可能還比不上一臺(tái)普通的對(duì)講機(jī)。對(duì)每一個(gè)ELN終端配置臺(tái)式機(jī)顯然不現(xiàn)實(shí)，一來(lái)空間很緊張，不可能在每一個(gè)實(shí)驗(yàn)操作場(chǎng)景下都預(yù)留臺(tái)式機(jī)的空間。用筆記本電腦則涉及到成本，充電，無(wú)線網(wǎng)絡(luò)等問(wèn)題。此前也有項(xiàng)目嘗試采用配備超薄鍵盤(pán)的平板電腦。這些平板電腦都是觸摸屏設(shè)計(jì)，沒(méi)有鼠標(biāo)接口。由此帶來(lái)的問(wèn)題是實(shí)驗(yàn)人員帶著手套在屏幕上點(diǎn)根本就不好使，多點(diǎn)觸摸屏無(wú)法感知。還有一個(gè)嚴(yán)重的問(wèn)題是，由于制藥行業(yè)大部分cGMP相關(guān)軟件在IT技術(shù)上的更新都非常慢，絕大多數(shù)都沒(méi)有為觸摸屏去做適應(yīng)性優(yōu)化，包括不會(huì)根據(jù)屏幕的大小去自適應(yīng)地調(diào)整界面布局，導(dǎo)致使用起來(lái)十分麻煩。雖然這是個(gè)移動(dòng)化的時(shí)代，但是實(shí)驗(yàn)室的移動(dòng)應(yīng)用還十分少見(jiàn)。

從另一方面來(lái)說(shuō)，側(cè)重于方法執(zhí)行的LES系統(tǒng)本身不像研發(fā)型ELN那么容易受到質(zhì)疑，畢竟，LES就是為方法執(zhí)行和同步記錄而生的。不完成上一步的記錄，LES恐怕不會(huì)允許進(jìn)行下一步的記錄。同時(shí)，這也要求在硬件上要盡量為實(shí)驗(yàn)人員創(chuàng)造好的條件，以方便記錄。

儀器與SOP匹配

將SOP與其要求匹配的儀器或設(shè)備相關(guān)聯(lián)。例如，如果SOP要求稱(chēng)重的精度達(dá)到5位小數(shù)，則在天平選擇時(shí)系統(tǒng)只會(huì)呈現(xiàn)符合精度要求的天平。

全球化多站點(diǎn)部署

就QC用的ELN而言，國(guó)際上大的制藥企業(yè)幾乎都會(huì)選擇全球化的部署。我們所見(jiàn)市面上絕大多數(shù)的LES類(lèi)產(chǎn)品都是客戶端服務(wù)器架構(gòu)，也就是需要在終端計(jì)算機(jī)上安裝客戶端軟件。雖說(shuō)CS架構(gòu)的軟件客戶端可以采用Citrix 發(fā)布，但LES系統(tǒng)需要與本地的儀器數(shù)據(jù)做交互（既有直接讀取數(shù)據(jù)，也有需要對(duì)本地儀器數(shù)據(jù)文件做解析的情況），而采用Citrix發(fā)布的客戶端，其本質(zhì)上客戶端軟件還是運(yùn)行在服務(wù)器端，即便采用Citrix 的端口再映射技術(shù)，直連讀取數(shù)據(jù)也不免會(huì)出現(xiàn)延遲。對(duì)于需要從文件中解析數(shù)據(jù)的情況，數(shù)據(jù)解析服務(wù)的最佳實(shí)踐是將該解析服務(wù)器部署在數(shù)據(jù)產(chǎn)生地。由本地化的數(shù)據(jù)解析服務(wù)器將本地?cái)?shù)據(jù)文件解析提取后，上傳至應(yīng)用服務(wù)器或直接提供給LES客戶端。總之，全球化部署模式會(huì)對(duì)軟件的架構(gòu)提出更高的要求：系統(tǒng)的各個(gè)組件，既有集中部署的核心模塊，也要有能夠分布式部署的輔助單元。

與其他系統(tǒng)的集成

一圖勝千言。這里需要說(shuō)的是，對(duì)于非色譜類(lèi)的儀器，由于種類(lèi)非常復(fù)雜，雖說(shuō)主流的SDMS自帶了常見(jiàn)的儀器數(shù)據(jù)解析模塊，但也只覆蓋了一部分。尤其是生化類(lèi)的分析儀器，更新迭代非?？欤粩嘤行碌男吞?hào)涌現(xiàn)。如今的SDMS，幾乎都淪為數(shù)據(jù)備份、和數(shù)據(jù)歸檔的工具。因此，絕大部分LES產(chǎn)品都自帶數(shù)據(jù)解析模塊，以應(yīng)對(duì)各種復(fù)雜局面，而不通過(guò)SDMS。

編輯

LES在國(guó)外已經(jīng)是眾多跨國(guó)藥企GMP QC實(shí)驗(yàn)室的標(biāo)配。隨著產(chǎn)品質(zhì)量意識(shí)的提高，國(guó)內(nèi)一些企業(yè)近年也紛紛采用了LES系統(tǒng)。除了專(zhuān)業(yè)的LES廠商，一些LIMS產(chǎn)品在其產(chǎn)品家族中增加了ELN模塊。研發(fā)型的ELN也不斷在其產(chǎn)品中增加方法執(zhí)行的功能。市場(chǎng)上的產(chǎn)品百花齊放，但眼中所見(jiàn)大部分仍為胖客戶端（Thick client）的產(chǎn)品，筆者期待有更多瘦客戶端（Thin Client）產(chǎn)品涌現(xiàn)，這樣有利于多地點(diǎn)的統(tǒng)一部署，降低實(shí)施和驗(yàn)證工作的負(fù)擔(dān)。LES在國(guó)內(nèi)方興未艾，期待有更多制藥公司勇于采用新技術(shù)，提高合規(guī)意識(shí)，造良藥廣濟(jì)天下。

作為一款易用的實(shí)驗(yàn)室工具，易繪ELN電子實(shí)驗(yàn)記錄本在數(shù)據(jù)記錄方面更規(guī)范、更靈活、更高效、更智能，助力生物醫(yī)藥企業(yè)實(shí)現(xiàn)數(shù)字化轉(zhuǎn)型。

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