“堅(jiān)易折，柔恒存”，早在春秋時(shí)期就出現(xiàn)了這樣的古人哲思，傳承至今，教會(huì)我們做人的道理。誰(shuí)能想這種“以柔克剛”的道理在抗衰老中也適用？

想讓垂垂老矣的造血干細(xì)胞煥發(fā)新生嗎？需要的或許只是一個(gè)柔軟的窩！柔軟，才是抗衰老的必殺技！

近日，同濟(jì)大學(xué)岳銳教授團(tuán)隊(duì)在生物學(xué)頂刊《Cell》子刊上發(fā)表文章，展示了一種或許是最簡(jiǎn)單逆轉(zhuǎn)造血干細(xì)胞衰老的方法：不吃藥不禁食，坐等造血干細(xì)胞自己重返青春[1]！

干細(xì)胞能夠不斷自我更新并分化成各種功能細(xì)胞，維持或修復(fù)機(jī)體組織，是人類身體里維系生命的中堅(jiān)力量[2]。而造血干細(xì)胞，顧名思義，其最主要工作就是“造血”，制造出包含免疫細(xì)胞、紅細(xì)胞在內(nèi)的多種血細(xì)胞。

圖注：造血干細(xì)胞及其分化

造血干細(xì)胞兢兢業(yè)業(yè)一生，到了晚年也開始狀況百出：數(shù)量增多但造血功能降低、突變血細(xì)胞群增多、生成的血細(xì)胞中淋巴細(xì)胞占比減少等。

在上述改變的影響下，老年個(gè)體免疫功能受損，罹患白血病等血液疾病的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。作為人體至關(guān)重要的兩大功能系統(tǒng)，造血干細(xì)胞誘發(fā)的血液系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的老化牽連甚廣，影響全身。

圖注：骨髓中的造血干細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞

造血干細(xì)胞的衰老，除了細(xì)胞內(nèi)部原因如自噬功能下降、氧化應(yīng)激水平增加和細(xì)胞極性丟失等影響外，作為外部生活環(huán)境的骨髓也難辭其咎[2]。

研究者們?cè)诠琴|(zhì)疏松、脂肪堆積、血流減少等一眾骨髓變化中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)看似不起眼的變化：骨髓基質(zhì)硬化，并發(fā)現(xiàn)基質(zhì)硬化在造血干細(xì)胞衰老過程中還真能發(fā)揮重要作用。

因?yàn)楣撬杌|(zhì)硬化就衰老？聽上去好像經(jīng)典童話里的豌豆公主，因?yàn)閿?shù)十層床墊下的一粒豌豆而無(wú)法入睡憔悴不已，難道造血干細(xì)胞的衰老也和豌豆公主一樣，因?yàn)樽〉貌皇娣运ダ希?/p>

當(dāng)然沒有這么簡(jiǎn)單。研究者們從不同年齡小鼠的骨髓入手，一點(diǎn)一點(diǎn)搜集衰老線索。

圖注：隨著年齡的增長(zhǎng)，骨髓硬度增加

隨著年齡的增長(zhǎng)，骨髓基質(zhì)變硬。而在不同硬度環(huán)境中，造血干細(xì)胞的狀況也完全不一樣：衰老相關(guān)標(biāo)識(shí)增多，“造血”功能降低等。

在這個(gè)過程中，有一類細(xì)胞在發(fā)揮著重要的作用：在造血干細(xì)胞生長(zhǎng)分化過程中必不可少的骨髓基質(zhì)細(xì)胞[3]。它們對(duì)骨髓基質(zhì)硬化的反應(yīng)似乎比造血干細(xì)胞更為直接，而研究者們正是通過對(duì)骨髓基質(zhì)細(xì)胞的研究，成功將基質(zhì)硬化和造血干細(xì)胞的衰老聯(lián)系了起來。

骨髓基質(zhì)細(xì)胞是造血干細(xì)胞生態(tài)環(huán)境的重要組成部分[3]，其功能受一種重要的細(xì)胞內(nèi)機(jī)械力感受器：Yap/Taz的調(diào)控。在中老年個(gè)體中，Yap/Taz感知生存環(huán)境硬度變化信號(hào)，并轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核中引導(dǎo)下游信號(hào)通路的改變。

比如，骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌的有利于造血干細(xì)胞生存的細(xì)胞因子Scf[4]、Cxcl12[5]等顯著減少，炎性因子和成脂等相關(guān)基因表達(dá)上升，而成骨、促進(jìn)血管生成等相關(guān)基因表達(dá)下降等。

圖注：年輕和衰老個(gè)體中Yap/Taz蛋白在細(xì)胞中的分布不同，衰老個(gè)體中更多分布在細(xì)胞核內(nèi)

在骨髓基質(zhì)細(xì)胞的影響下，造血干細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化繼而也發(fā)生改變。從骨髓基質(zhì)硬化到骨髓基質(zhì)細(xì)胞改變，再到造血干細(xì)胞衰老，研究者們成功找到了造血干細(xì)胞因?yàn)榄h(huán)境不舒適就“老給你看”的關(guān)鍵原因。

確定了骨髓基質(zhì)硬度對(duì)造血干細(xì)胞的影響，換一個(gè)柔軟的環(huán)境是不是能逆轉(zhuǎn)造血干細(xì)胞的“衰勢(shì)”？

研究者們想到了一種在過去幾十年經(jīng)歷了大量研究和探索的生物醫(yī)學(xué)材料——水凝膠[6]。

圖注：像果凍一樣富含彈性的生物材料水凝膠

水凝膠具有出色的生物相容性和通用性，不同濃度的水凝膠還能產(chǎn)生不同的硬度，于是研究者們配置了5%（軟）、7.5%（中）、10%（硬）三款水凝膠作為造血干細(xì)胞“新家”，并與常用的硬邦邦普通培養(yǎng)皿相對(duì)照。

圖注：不同濃度水凝膠的硬度和年輕鼠骨髓硬度的對(duì)比

首先他們用年輕的小鼠細(xì)胞進(jìn)行嘗試。意料之中的是，相比5%的水凝膠，7.5%、10%的水凝膠或者普通培養(yǎng)皿都太硬。5%柔軟水凝膠里骨髓基質(zhì)細(xì)胞得到了更好的生長(zhǎng)和發(fā)展，7.5%和10%水凝膠組明顯弱于5%水凝膠組。

骨髓基質(zhì)細(xì)胞中，在普通培養(yǎng)皿里瘋狂上調(diào)的Yap/Taz機(jī)械感受器靶基因，在柔軟水凝膠里卻安安靜靜，其分泌的有利于造血干細(xì)胞生存的細(xì)胞因子Scf、Cxcl12也遠(yuǎn)高于其他各組。

圖注：不同培養(yǎng)條件下，細(xì)胞因子Scf、Cxcl12表達(dá)水平

骨髓基質(zhì)細(xì)胞在柔軟的環(huán)境中充分發(fā)揮主觀能動(dòng)性，為造血干細(xì)胞“保駕護(hù)航”。造血干細(xì)胞自然也不負(fù)眾望，和其他硬環(huán)境組相比，5%軟水凝膠里的造血干細(xì)胞能產(chǎn)生更多的總細(xì)胞數(shù)、造血干祖細(xì)胞數(shù)和更多樣的分化細(xì)胞類型。

而這些5%柔軟介質(zhì)培養(yǎng)出的造血干細(xì)胞，移植到輻照清髓后小鼠體內(nèi)，也能幫助它們更完善、更高水平地重建血液系統(tǒng)。

在年輕小鼠細(xì)胞上驗(yàn)證了水凝膠培養(yǎng)造血干細(xì)胞的可行性后，研究者們進(jìn)一步在中年和老年小鼠造血干細(xì)胞中，探究這種“柔軟攻勢(shì)”是否真的能逆轉(zhuǎn)衰老。

他們?cè)谥心晷∈蟮脑煅杉?xì)胞中觀察到一系列典型衰老相關(guān)特征，但當(dāng)把它們放進(jìn)軟乎乎的“新家”住短短7天后，那些衰老特征就得到了有效逆轉(zhuǎn)：

衰老相關(guān)基因下調(diào)了，分化出的淋巴細(xì)胞增多了，DNA損傷和炎癥反應(yīng)都顯著減少了。當(dāng)把這些“住新家”的中年細(xì)胞移植到輻照清髓后的小鼠體內(nèi)，它們表現(xiàn)出了和普通年輕小鼠細(xì)胞同等、甚至更高的長(zhǎng)期多類型血細(xì)胞系統(tǒng)重建水平！

同樣，老年小鼠的造血干細(xì)胞也能通過這一方法重獲與年輕小鼠相似的造血重建能力。

圖注：接受移植后，不同培養(yǎng)環(huán)境細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化情況（Y代表年輕個(gè)體細(xì)胞，M代表中年個(gè)體細(xì)胞，Pri代表直接移植，3D代表柔軟培養(yǎng)后移植）

根據(jù)上述實(shí)驗(yàn)成果，且不說用這種簡(jiǎn)單方法逆轉(zhuǎn)人類衰老造血干細(xì)胞，至少在干細(xì)胞移植的生物醫(yī)療應(yīng)用中，水凝膠就大有可為：進(jìn)去一批衰老干細(xì)胞，出來一批嶄新干細(xì)胞，提高細(xì)胞質(zhì)量的同時(shí)提高移植成功率，水凝膠堪比“干細(xì)胞時(shí)光機(jī)”。

像造血干細(xì)胞對(duì)骨髓硬度這樣的需求看上去獵奇實(shí)則普遍。比如，細(xì)胞外基質(zhì)硬化已被證明會(huì)損害毛囊干細(xì)胞功能，大腦中的基質(zhì)硬化會(huì)導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞功能與年齡相關(guān)的衰退……免疫功能障礙、認(rèn)知障礙甚至是脫發(fā)，都和這種“硬度機(jī)制”息息相關(guān)。

而作為一種很有前途的材料，水凝膠早已廣泛應(yīng)用于從生理和病理機(jī)制研究到組織再生和疾病治療的生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，甚至早就有臨床研究顯示，攜帶了其他干細(xì)胞的水凝膠移植入人體，能安全有效治療骨關(guān)節(jié)炎等疾病[7]。

那我們不妨大膽猜測(cè)，不打針不吃藥，只用相似的方式移植軟水凝膠到人體內(nèi)，或許也能扭轉(zhuǎn)人體各種干細(xì)胞的衰老，繼而介導(dǎo)人體系統(tǒng)性年輕化？

圖注：本文通訊作者岳銳教授

—— TIMEPIE ——

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參考文獻(xiàn)

[1] Zhang, X., Cao, D., Xu, L., Xu, Y., Gao, Z., Pan, Y., Jiang, M., Wei, Y., Wang, L., Liao, Y., Wang, Q., Yang, L., Xu, X., Gao, Y., Gao, S., Wang, J., & Yue, R. (2023). Harnessing matrix stiffness to engineer a bone marrow niche for hematopoietic stem cell rejuvenation. Cell stem cell, 30(4), 378–395.e8. https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.03.005

[2] Wilson, A., & Trumpp, A. (2006). Bone-marrow haematopoietic-stem-cell niches. Nature reviews. Immunology, 6(2), 93–106. https://doi.org/10.1038/nri1779

[3] Chen, Q., Yuan, Y., & Chen, T. (2014). Morphology, differentiation and adhesion molecule expression changes of bone marrow mesenchymal stem cells from acute myeloid leukemia patients. Molecular medicine reports, 9(1), 293–298. https://doi.org/10.3892/mmr.2013.1789

[4] Ding, L., Saunders, T. L., Enikolopov, G., & Morrison, S. J. (2012). Endothelial and perivascular cells maintain haematopoietic stem cells. Nature, 481(7382), 457–462. https://doi.org/10.1038/nature10783

[5] Greenbaum, A., Hsu, Y. M., Day, R. B., Schuettpelz, L. G., Christopher, M. J., Borgerding, J. N., Nagasawa, T., & Link, D. C. (2013). CXCL12 in early mesenchymal progenitors is required for haematopoietic stem-cell maintenance. Nature, 495(7440), 227–230. https://doi.org/10.1038/nature11926

[6] Cao, H., Duan, L., Zhang, Y., Cao, J., & Zhang, K. (2021). Current hydrogel advances in physicochemical and biological response-driven biomedical application diversity. Signal transduction and targeted therapy, 6(1), 426. https://doi.org/10.1038/s41392-021-00830-x

[7] Park, Y. B., Ha, C. W., Lee, C. H., Yoon, Y. C., & Park, Y. G. (2017). Cartilage Regeneration in Osteoarthritic Patients by a Composite of Allogeneic Umbilical Cord Blood-Derived Mesenchymal Stem Cells and Hyaluronate Hydrogel: Results from a Clinical Trial for Safety and Proof-of-Concept with 7 Years of Extended Follow-Up. Stem cells translational medicine, 6(2), 613–621. https://doi.org/10.5966/sctm.2016-0157