來源??TMR Publishing Group

作者??Traditional Medicine Research 編輯部

1. 背景

在中醫(yī)藥漫長的發(fā)展過程中，根據(jù)不同的臨床需求，中醫(yī)方劑已發(fā)展有湯、酒、茶、 露、丸、散、膏、丹、片、錠、膠、曲等多種內(nèi)服、外用劑型，近年來中藥又產(chǎn)生了一 種新的劑型 —— 顆粒劑。中藥配方顆粒以中 醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，結(jié)合現(xiàn)代制劑新技術(shù)，選定最佳工藝，經(jīng)現(xiàn)代化的制藥技術(shù)提取、濃縮、干燥、制粒，精制而成。配方顆粒最早出現(xiàn)在日本 ,1976 年日本將顆粒劑列入健康保險用藥范圍。80 年代顆粒劑已經(jīng)成為日本漢方的主要劑型，60% 以上的醫(yī)師在臨床中開具的處方都是調(diào)劑配方顆粒。臺灣在 80 年代開始研究配方顆粒，當(dāng) 地稱之為“科學(xué)中藥”，列入健保范圍。韓國在 90 年代初期就已經(jīng)開始研究配方顆粒，并將相關(guān)產(chǎn)品列入健康保險用藥范圍，到 20 世紀末韓國已發(fā)展出 300 多種供臨床使用的 配方顆粒。中藥配方顆粒在中國的發(fā)展歷史 可大致分為三個階段：研究試制階段（1992—2000）、逐步規(guī)范化管理階段（2001—2014） 和試點生產(chǎn)待放開階段（2015—至今）。1993 年，中國國家科委和國家中醫(yī)藥管理局 將中藥配方顆粒列入“星火計劃”，1994 年 3 月，中國國家中醫(yī)藥管理局批準(zhǔn)廣東一方和天江藥業(yè)為“全國中藥飲片劑型改革試點 單位”。2001 年，中國國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《中藥配方顆粒管理暫行規(guī)定》，正式將新劑型的命名規(guī)范為“中藥配方顆?！保⒓{入中藥飲片管理范疇。2015 年 12 月，原中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局下發(fā)了《中藥配方顆粒管理辦法 （征求意見稿）》，擬對中藥配方顆粒的試點生產(chǎn)限制性放開；2016 年 2 月 26 日，中 國國務(wù)院又印發(fā)了《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱 要（2016-2030 年）》，明確將中藥配方顆粒納入國家中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃內(nèi)容之中。自 2015 年起，中國已有河北、浙江、黑龍 江、吉林、安徽、陜西、河南、重慶、江西、 廣東等多個省份批準(zhǔn)相關(guān)企業(yè)在省內(nèi)開展中藥配方顆?？蒲猩a(chǎn)試點及醫(yī)療機構(gòu)臨床使用。據(jù)不完全統(tǒng)計，中國獲得各類中藥配方顆粒試點資質(zhì)的企業(yè)已有 60 多家。

2. 中藥配方顆粒的臨床應(yīng)用?

中藥配方顆粒廣泛應(yīng)用于口服和外用治療。目前中藥配方顆粒臨床外用方式主要有膏藥、熏洗、灌腸、坐浴、濕敷、陰道納藥、 霧化，多應(yīng)用于風(fēng)濕免疫疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、眼科疾病、口腔黏膜疾病、皮膚疾病、 肛腸疾病、骨傷疾病、生殖系統(tǒng)疾病等。由于小兒對于中藥服用的依從性很差， 所以中藥配方顆粒具有獨特優(yōu)勢，而且更加安全。對于腫瘤科、心血管科與老年科，由于需要長期服藥，也推薦使用配方顆粒。急診科由于需要及時服藥，推薦使用配方顆粒。由于傳統(tǒng)湯劑對胃有一定刺激作用，建議對胃潰瘍與胃脘痛患者優(yōu)先選用中藥配方顆粒。對糖尿病與肥胖患者，推薦使用無糖型顆粒劑，若使用含糊精等輔料的配方顆粒，可以在飲食中按配方顆粒重量的 30% 減去相應(yīng)的糖分。

3. 中藥配方顆粒與傳統(tǒng)飲片的比較?

3.1 中藥配方顆粒的安全性與便利性?中藥的傳統(tǒng)服用方法主要以湯劑為主， 其基礎(chǔ)是中藥飲片。中藥方劑有著極其復(fù)雜的煎藥方法，普通人在煎煮傳統(tǒng)中藥飲片方劑時需要注意用具、用水、火候、時間、特殊煎藥法等。不適當(dāng)?shù)募逯蠓绞讲粌H會導(dǎo)致療效降低，甚至?xí)霈F(xiàn)嚴重的毒副作用，如附子、半夏、麻黃。中藥配方顆粒的制作可以在生產(chǎn)過程中根據(jù)藥物特性，采用不同的提取方式，患者只需要直接沖泡使用即可，省去了復(fù)雜的中藥煎煮過程，減少了藥物毒副作用出現(xiàn)的機會。由于在生產(chǎn)過程中去除了雜質(zhì)并添加了輔料，中藥配方顆粒通常口感優(yōu)于傳統(tǒng)湯劑。?

3.2 中藥配方顆粒的有效性?實驗動物藥效學(xué)的研究多數(shù)結(jié)果顯示中藥配方顆粒與傳統(tǒng)中藥飲片的湯劑或丸劑效果沒有顯著差別，少數(shù)研究提示中藥配方顆粒效果更好。部分原因在于對于富含揮發(fā)油與脂溶性有效成分的中藥，顆粒劑由于 可以單獨提取揮發(fā)油或者以特定的溶媒提取 脂溶性成分，可以比傳統(tǒng)水煎工藝獲得更多有效成分。從現(xiàn)代藥學(xué)的角度，傳統(tǒng)中藥湯劑屬于速效劑型，半衰期通常在 4~8 小時，每日 3~4 次服用為佳。由于飲片在煎煮、加熱與攜帶上的困難，許多患者采用了一日早晚兩 次的服用方法。中藥配方顆粒便捷性，有利于保證中藥生物性效應(yīng)的持續(xù)性。?

3.3 中藥配方顆粒的穩(wěn)定性中藥配方顆粒比傳統(tǒng)飲片的穩(wěn)定性更好，易于保存和運輸。中藥飲片代煎藥液因煎煮環(huán)境原因易染菌，或缺乏冷藏設(shè)備導(dǎo)致貯存兩三天之后容易酸敗質(zhì)變。

4. 中藥配方顆粒的生產(chǎn)?

4.1 原料藥材 中藥配方顆粒生產(chǎn)藥材的選取應(yīng)按照藥典標(biāo)準(zhǔn)完成相關(guān)鑒定。品種標(biāo)準(zhǔn)化首先應(yīng)明確藥材基原，其次要選育優(yōu)良品種。要在種子種苗繁育、加工、貯藏工作和種子凈度、發(fā)芽率檢測等方面加強監(jiān)管。藥材產(chǎn)地、采收季節(jié)、植物部位、干燥及貯存方法等對藥材的有效成分含量均有影響，應(yīng)實現(xiàn) 料藥材的標(biāo)準(zhǔn)化管理。?

4.2 制作工藝 中藥配方顆粒的制備工藝主要有兩種：一種為以傳統(tǒng)中藥飲片為原料，經(jīng)過提取、濃縮、干燥、制粒等生產(chǎn)工藝加工制成 , 適于大部分中藥飲片 ; 另一種是采用粉碎成細粉的方法，適于宜作丸散或湯劑沖服的貴稀中藥飲片。中藥配方顆粒的生產(chǎn)首先應(yīng)符合各國顆粒劑制劑通則要求，符合 GMP 生產(chǎn)規(guī)范。?

4.2.1 提取方法 中藥配方顆粒的傳統(tǒng)提取方法有浸漬法、滲漉法、索氏提取法、煎煮法、水蒸氣、蒸餾法等；新型提取方法有超聲提取法、微波提取法、酶解法、膜提取法、超臨界萃取法、 半仿生提取法、中藥超微粉碎技術(shù)等。根據(jù)提取時的壓力又可分為常壓提取和減壓提取。配方顆粒的提取工藝原則與傳統(tǒng)中藥 飲片的提取原則相同，即根據(jù)中藥飲片的性質(zhì)、用途和不同的需求進行方法上的考量。如含有揮發(fā)性物質(zhì)的藥材或飲片 , 應(yīng)釆取先提取其揮發(fā)油，再采用常規(guī)水提的提取工藝。對于生姜等以鮮品入藥的品種，可采取鮮品 榨汁的提取方式。配方顆粒制備常采用 的濃縮方式有常壓濃縮和減壓濃縮。常壓濃縮設(shè)備簡單，生產(chǎn)成本低，但濃縮時間長、溫度高；減壓濃縮具有溫度低、濃縮速度快、 能防止或減少熱敏性物質(zhì)的分解等優(yōu)點，應(yīng)用比較普遍。?

4.2.2 干燥制粒工藝 中藥液態(tài)物料的干燥方法有常壓干燥、 真空干燥、冷凍干燥、噴霧干燥等。其中噴霧干燥能使藥液直接干燥成粉狀或顆粒狀制品，可省去蒸發(fā)、粉碎等工序，且具有干燥 時間短、有效成分破壞少等優(yōu)點，廣泛用于 中藥液態(tài)物料干燥。配方顆粒的主要制粒工藝有高速攪拌濕法制粒、滾壓法干法制 粒、流化床制粒（又稱沸騰制?；蛞徊街屏＃?噴霧干燥制粒。這些方法優(yōu)缺點各異，需根據(jù)藥材的性質(zhì)選擇合適的制粒方法。?

4.2.3 制備工藝的優(yōu)化方法 一般采取統(tǒng)計試驗設(shè)計方法來尋找中藥 配方顆粒的最佳制備工藝，常用正交設(shè)計和均勻設(shè)計。正交設(shè)計法是通過正交表來對試 驗進行設(shè)計和綜合評價，均勻設(shè)計法的原理 是數(shù)論中的一致分布理論。均勻設(shè)計失去了正交設(shè)計的整齊可比性，但更加注重了均勻性，試驗次數(shù)與正交設(shè)計相比明顯減少。大多數(shù)配方顆粒制備工藝優(yōu)化研究的因素數(shù)、水平數(shù)不多，同時為了提高整齊可比性，較多采用正交設(shè)計。由于制備工藝的優(yōu)化，通常中藥配方顆粒有效成分的轉(zhuǎn)移率遠高于傳統(tǒng)飲片。?

4.2.4 配方顆粒的包裝儲藏 長時間的放置，通常會使中藥配方顆粒中藥物活性成分減弱。每種藥物所需要的儲存環(huán)境相同，常規(guī)的儲存溫度約 20℃、濕度為 40%~60%，同時確保儲藏室通風(fēng)、干燥。有效的包裝能確保密封性，從而降低藥物與外部環(huán)境的接觸，避免藥物氧化受潮。大部分中藥飲片都是由塑料袋包裹，因此隔熱也非常重要。?

5. 中藥配方顆粒的質(zhì)量控制?

2012 年 9 月中國國家藥典委員會起草了 《中藥配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究制定技術(shù)要求 （征求意見稿）》，按此文件要求，至 2015 年，試點生產(chǎn)企業(yè)完成了 681 個品種工藝標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一。2016 年 8 月 5 日，中國國家藥典委 員會發(fā)布了《中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn) 制定技術(shù)要求 ( 征求意見稿 )》，全面啟動中 藥配方顆粒國家標(biāo)準(zhǔn)研究，共有包括國家 6 家試點企業(yè)在內(nèi)的多家企業(yè)參與了國家標(biāo)準(zhǔn)的研究。目前，中國中藥配方顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要基于藥典及《中藥配方顆粒管理暫行 規(guī)定》?！吨兴幣浞筋w粒管理暫行規(guī)定》明確指出中藥配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容應(yīng)包括 藥品名稱、來源、炮制、制法性狀、鑒別、檢查、浸出物、含量測定、功能與主治、用法與用量、注意、規(guī)格、貯藏等項目。在技術(shù)層面上，中藥配方顆粒的質(zhì)量控制主要借助薄層色譜法、紫外線法、紅外線 法、高效液相色譜法、氣相色譜法、毛細管電泳法與原子吸收光譜儀等定性定量檢測手段，相比之下，氣相質(zhì)譜、液相質(zhì)譜、電感 耦合等離子體質(zhì)譜等新興聯(lián)用技術(shù)的普及程 度暫不高。在指標(biāo)設(shè)定上，應(yīng)著重收集顆粒劑中 1 ～ 3 種特征成分乃至盡量多主成分的信息。應(yīng)結(jié)合后期的藥理學(xué)研究驗證，使監(jiān)測指標(biāo)更為科學(xué)。建議所有的顆粒劑對每一批次的產(chǎn)品都進行 5 項重金屬及有害元素、9 大類 21 項農(nóng)殘、微生物限度以及劇毒性中藥的毒性成分控制檢測。?

6. 藥理學(xué)研究及臨床評價?

目前，中藥配方顆粒的研究以化學(xué)分析、 工藝優(yōu)化類最多，其次是藥理學(xué)研究，而研究最少的是毒性和臨床安全性評價。鑒于中藥配方顆粒主要作為中藥飲片的替代品，藥效學(xué)研究主要以單味藥、藥對、中藥 復(fù)方配方顆粒與各自所對應(yīng)的中藥飲片為研究對象展開，所選定的實驗?zāi)Ｐ汀⒖疾熘笜?biāo)均與藥物的功效及臨床適應(yīng)證相匹配。此外， 配方顆粒劑較中藥飲片規(guī)范、穩(wěn)定、可控， 有利于研究結(jié)果的可重復(fù)性。與較為成熟的 非臨床藥效學(xué)等效性研究相比，生物等效性 的探索較為薄弱，而關(guān)于藥材制成顆粒劑后體內(nèi)吸收與代謝過程是否發(fā)生改變尚需更深入研究。雖然《藥品臨床試驗管理規(guī)范》、《中藥新藥臨床研究的技術(shù)要求》及《中藥新藥 臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》等指導(dǎo)性文件可為中藥配方顆粒的臨床研究提供參考范本，但現(xiàn)有的對比研究并未真正遵循“對 照、隨機、盲法”原則，且研究過程普遍存在配方顆粒與合煎藥液的樣品來源不一，病 例選擇與療效標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定不夠全面，試驗樣本 量不足、缺乏安慰劑組或陽性對照組，未設(shè)定高、中、低劑量組等。

7. 中藥配方顆粒存在的問題?

7.1 中藥配方顆粒提取過程影響療效 傳統(tǒng)中藥湯劑的制備屬于混合煎煮的方 式，而配方顆粒劑采用單味提取的方式。多數(shù)中藥的分煎與合煎不影響療效。中國國家 中醫(yī)藥管理局最早開展的中藥配方顆?？蒲?項目是 20 首經(jīng)典方單煎與合煎的比較，研究結(jié)果表明：這 20 首經(jīng)典方單煎與合煎在化學(xué)成分、藥理和臨床療效三方面均沒有顯著性 差異。部分飲片合煎會影響有效成分的溶出。產(chǎn)生變化大都集中在少數(shù)幾種富含單寧類、 生物堿類以及部分皂苷類的藥材。例如茯苓 與甘草合煎時，甘草可以降低溶液中 pH 值 使茯苓的有效成分溶出增加。這種合煎導(dǎo)致的溶液的物理特性的改變可以通過改進顆粒劑的提取條件（如 pH 值、離子強度與膠體 溶液）來解決。由于傳統(tǒng)飲片煎煮時溫度最 高僅 100℃，通常達不到產(chǎn)生穩(wěn)定的新的化合物的要求，故而合煎極少會因產(chǎn)生新的化合物而影響療效。并不是所有的品種合煎都是最好的。例 如中國藥典 2015 版一部收載的一清顆粒處 方為：黃連、大黃、黃芩，與《金匱要略》 中的瀉心湯藥味相同，但一清顆粒的工藝是三味藥分別水煎煮，濃縮干燥混合制粒，原因是黃連生物堿與黃芩中黃酮化合物產(chǎn)生沉 淀，從而降低了黃連生物堿和黃芩中黃酮化 合物等有效成分含量。在某些情況下，分煎無法完全代替飲片 合煎在臨床的配伍應(yīng)用。例如四逆湯煎劑不 僅療效強于顆粒配方，而且附子所含的烏頭 堿的毒性大大降低。研究發(fā)現(xiàn)，這是因為幾種藥材一起煎湯，期間他們所含的有效成分發(fā)生了一系列的化合、絡(luò)合、共溶等化學(xué)變化。對于這種特殊情況，可以采取全方合煎提取制備顆粒劑加以解決。需要進一步的研究明確更多的配伍關(guān)系下分煎與合煎的區(qū)別。?

7.2 缺乏系統(tǒng)的中藥配方顆粒管理法定標(biāo)準(zhǔn) 中藥配方顆粒與飲片質(zhì)量換算還無標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)。不同廠家生產(chǎn)工藝不一致，同品種規(guī) 格不統(tǒng)一，所用輔料的品種、規(guī)格、用量均有差異，配方顆粒質(zhì)量參差不齊?！蛾P(guān)于中 藥配方顆粒品種試點統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的公示》公示 了160 個中藥配方顆粒品種試點統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。多數(shù)品種目前仍缺少法定標(biāo)準(zhǔn)。亟需加快國 家標(biāo)準(zhǔn)的制定發(fā)布。有研究對不同廠家生產(chǎn) 的葛根湯配方顆粒進行體外抗炎作用實驗開 展研究發(fā)現(xiàn)，它們在降低脂多糖激活的一氧 化氮、白細胞介素 -1(IL-1)、IL-6 和腫瘤壞 死因子的水平方面表現(xiàn)出不同的能力。研究 者認為不同廠商生產(chǎn)的葛根湯中的 9 個主要 有效成分含量的不同是造成差異的重要因素。?

7.3 缺乏高質(zhì)量的臨床研究 目前中藥配方顆粒仍缺乏高質(zhì)量的臨床研究?；谥兴幣浞筋w粒已經(jīng)在臨床廣泛使用，開展中藥配方顆粒臨床研究顯得十分迫 切。?

7.4 原料飲片監(jiān)管困難 中藥飲片生產(chǎn)現(xiàn)場多見藥材飲片貯藏、存放混亂等問題，飲片銷售環(huán)節(jié)出現(xiàn)以次充好、染色增重、違規(guī)炮制、摻假售假。應(yīng)盡快制定和完善中藥材種植（產(chǎn)）、加工（加）、 倉儲（存）、銷售（銷）等方面的體系標(biāo)準(zhǔn)， 確保中藥材質(zhì)量上乘、加工精準(zhǔn)、存儲安全、流通暢快。?

8. 中藥配方顆粒的發(fā)展展望?

中藥配方顆粒產(chǎn)業(yè)鏈相較于中藥飲片可以實現(xiàn)從田間到車間的全程化、過程化控制， 在藥材來源、飲片炮制、加工工藝、質(zhì)量檢測、產(chǎn)品的銷售流通等環(huán)節(jié)實現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化管理。智能生產(chǎn)配送系統(tǒng)能夠按醫(yī)生處方所需的用 藥劑量、味、劑數(shù)等配方參數(shù)，實時自動將 配方顆粒組成小包，計量精度高、從而部分 替代中成藥。目前中藥配方顆粒僅涵蓋常用的 800 余種中藥，因此對許多臨床并不常用的中藥品種，中藥配方顆粒并不能取代飲片。臨床研究與動物實驗中大量使用配方顆粒，從而使得科研人員不再對中藥飲片進行提取與質(zhì)量控制。但是由于各家配方顆粒提取工藝與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的不同，導(dǎo)致研究成果的可重復(fù)性受到影響。建議國家盡快制定配方顆?？蒲袘?yīng)用指南。中藥配方顆粒以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，結(jié)合現(xiàn)代制劑新技術(shù)，選定最佳工藝，采用工業(yè)化生產(chǎn)且保持飲片組方靈活、加減隨機等 傳統(tǒng)特色與優(yōu)勢；其攜帶方便、劑型穩(wěn)定、 易于保存、穩(wěn)定可控，安全有效。然而，由于不同企業(yè)間中藥配方顆粒產(chǎn)品在生產(chǎn)、標(biāo)準(zhǔn)等方面缺乏統(tǒng)一的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)， 需要盡快從提高生產(chǎn)工藝、建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、 完善監(jiān)管制度、拓展臨床應(yīng)用等方面解決困 擾配方顆粒發(fā)展所面臨的問題。

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Cite this article:

Xiong-Zhi Wu, Chang-Gang Sun, Hong-Cai Shang, et al.?International expert consensus on clinical application of traditional Chinese medicine formula granules.?Traditional Medicine Research?2021,?6?(1): 10. doi: 10.12032/TMR20201110205

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