本文由brainnews腦科學(xué)世界團(tuán)隊(duì)原創(chuàng)編譯，轉(zhuǎn)載請聯(lián)系授權(quán)。

在成體海馬體中，新的功能性神經(jīng)元在整個生命過程中不斷產(chǎn)生，且這些神經(jīng)元在學(xué)習(xí)和記憶中發(fā)揮重要作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞對成體海馬神經(jīng)發(fā)生（adult hippocampal neurogenesis，AHN）起重要的調(diào)控作用。然而，關(guān)于星形膠質(zhì)細(xì)胞如何接受和響應(yīng)外部信號來調(diào)節(jié)AHN仍知之甚少。

同時，已有研究表明星形膠質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)毒蕈堿受體，但星形膠質(zhì)細(xì)胞是否通過膽堿能毒蕈堿1受體（Chrm1）信號作用于AHN也不清楚。

5月12日，南方醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院高天明院士和楊建明博士研究團(tuán)隊(duì)在Biological Psychiatry 發(fā)表論文，表明星形膠質(zhì)細(xì)胞通過Chrm1介導(dǎo)成體海馬神經(jīng)發(fā)生和記憶的膽堿能調(diào)節(jié)。

高天明院士團(tuán)隊(duì)前期成果報(bào)道：

Bio Psychiatry：高天明院士團(tuán)隊(duì)報(bào)道抑郁癥調(diào)控新環(huán)路機(jī)制

高天明院士團(tuán)隊(duì)2021年度高水平論文匯編

新晉院士高天明教授近2年在Neuroscience Bulletin刊發(fā)多篇文章

DG中星形膠質(zhì)細(xì)胞Chrm1調(diào)節(jié)神經(jīng)干細(xì)胞(NSCs)存活和神經(jīng)元分化

首先，確定Chrm1特異性表達(dá)在星形膠質(zhì)細(xì)胞中，且在海馬DG中通過Chrm1激動劑和拮抗劑結(jié)合鈣成像確定星膠Chrm1的功能響應(yīng)能力。成功構(gòu)建了他莫昔芬誘導(dǎo)的星膠Chrm1條件敲除鼠，并驗(yàn)證了有效性[Fig.1]。

Figure 1

通過5-溴-2’-脫氧尿苷（Brdu）與特定神經(jīng)元marker的免疫染色評估NSCs的命運(yùn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)條件性敲除星形膠質(zhì)細(xì)胞Chrm1（cKO）不影響NSCs的增殖，但是顯著抑制了NSCs存活和神經(jīng)元分化[Fig. 2]。

Figure 2

星形膠質(zhì)細(xì)胞Chrm1敲除后損壞新生神經(jīng)元成熟與整合

為了進(jìn)一步研究星膠Chrm1敲除是否影響新生神經(jīng)元的成熟和整合，作者注射逆轉(zhuǎn)錄病毒（RV）以標(biāo)記DG中的新生神經(jīng)元。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，cKO小鼠總樹突長度更短，樹突復(fù)雜性和樹突棘密度更低[Fig.3B-D]，這意味著神經(jīng)元成熟受損。

總之，形態(tài)學(xué)和電生理結(jié)果都表明敲除星膠Chrm1后損害了新生神經(jīng)元的成熟和整合。

Figure 3

星形膠質(zhì)細(xì)胞Chrm1調(diào)節(jié)BDNF分泌

為了進(jìn)一步探究星膠Chrm1影響AHN的機(jī)制，作者首先檢測了由星膠分泌能影響神經(jīng)發(fā)生的分子。結(jié)果發(fā)現(xiàn)敲除星膠Chrm1后顯著減少了BDNF mRNA的表達(dá)而對其他因子沒有影響[Fig.4A]，且進(jìn)一步證明是源于星膠的BDNF水平降低[Fig.4D-H]。

總之，星形膠質(zhì)細(xì)胞Chrm1調(diào)節(jié)BDNF分泌，并可能通過BDNF信號調(diào)節(jié)新生神經(jīng)元的發(fā)育。

Figure 4

DG中過表達(dá)星形膠質(zhì)細(xì)胞Chrm1通過BDNF-TrkB信號挽救cKO鼠中AHN損傷

緊接著，確定星膠Chrm1過表達(dá)是否可以逆轉(zhuǎn)由Chrm1缺乏引起的AHN損傷。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在cKO鼠中過表達(dá)星膠Chrm1能挽救NSC存活的損傷但不影響神經(jīng)元分化[Fig.5D-H]。同時，也能增加cKO鼠中新生神經(jīng)元總樹突長度和樹突復(fù)雜性[Fig.5I-L]。

總之，過表達(dá)星膠Chrm1能改善由敲除星膠Chrm1所引起的AHN損傷。

Figure 5

然而，這種效應(yīng)能被ANA-12所阻斷（ANA-12能夠特異性抑制BDNF受體TrkB），表明BDNF/TrkB信號通路是星膠Chrm1調(diào)節(jié)AHN的基礎(chǔ)[Fig. 6]。

Figure 6

DG中星形膠質(zhì)細(xì)胞Chrm1調(diào)節(jié)情境恐懼記憶

最后，敲除星膠Chrm1是否會影響小鼠行為呢？作者通過條件恐懼測試以評估小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力。結(jié)果表明，cKO小鼠情境依賴記憶受損，而過表達(dá)Chrm1則會顯著增加情境恐懼訓(xùn)練的freezing時間，這表明DG中星膠Chrm1對情境恐懼記憶十分重要[Fig.7]。

Figure 7

總 結(jié)

總結(jié)全文，星形膠質(zhì)細(xì)胞中Chrm1的基因敲除導(dǎo)致DG中神經(jīng)干細(xì)胞存活和神經(jīng)元分化的缺陷以及新生神經(jīng)元的成熟和整合受損。星形膠質(zhì)細(xì)胞Chrm1通過BDNF信號通路介導(dǎo)的AHN調(diào)節(jié)。此外，星形膠質(zhì)細(xì)胞中的Chrm1敲除會損害情境恐懼記憶。

重要的是，AHN和記憶損傷能被DG中星形膠質(zhì)細(xì)胞Chrm1的過表達(dá)所挽救。這些結(jié)果表明星形膠質(zhì)細(xì)胞通過Chrm1介導(dǎo)AHN和記憶的膽堿能調(diào)節(jié)。

參考文獻(xiàn)

Astrocytes Mediate Cholinergic Regulation of Adult Hippocampal Neurogenesis and Memory through M1 Muscarinic Receptor DOI: https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2022.04.019

編譯作者：凌晨一點(diǎn)半（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）

標(biāo)簽：