線粒體可能是健康大腦的關鍵嗎？
我是斜杠青年，一個熱愛自然科學的“雜食性”學者！
一些研究人員懷疑，生活在我們細胞中的這些細菌祖先可能會導致廣泛的神經(jīng)和精神疾病。
早在最早的動物游過古代的冰河時期之前，就發(fā)生了生命史上最重要的遭遇之一。一種原始細菌被我們最古老的祖先吞沒——一個單獨的自由浮動細胞。兩者融合在一起，形成了持續(xù)了十億多年的互利關系，后者提供了一個安全舒適的家，前者成為能量發(fā)電廠，推動了維持生命所需的過程。
這是迄今為止關于細胞成分或細胞器（稱為線粒體）如何出現(xiàn)的最佳假設。今天，數(shù)萬億的這些細菌后代生活在我們體內(nèi)，產(chǎn)生ATP，這是維持我們細胞的分子能量來源。盡管線粒體不可分割地融入人體的機制中，但它也攜帶著細菌和過去的殘留物，例如他們自己的DNA集。
這些特征使線粒體既是我們細胞的關鍵元素，也是潛在的問題來源。就像構成人類基因組的細胞核內(nèi)的DNA一樣，線粒體DNA可以存在突變。年齡、壓力和其他因素可能會擾亂線粒體的許多功能。除此之外，線粒體損傷可以釋放分子，由于這些分子與細菌的相似，我們的免疫系統(tǒng)可能會被誤認為是外來入侵者，從而引發(fā)對我們自身細胞的有害炎癥反應。
有一個器官似乎特別容易受到線粒體損傷：我們渴望力量的大腦。美國國家神經(jīng)疾病和中風研究所（NINDS）研究神經(jīng)退化的博士后研究員Andrew Moehlman表示：“細胞的能量要求越高，線粒體越高，線粒體健康就越重要——因此出錯的可能性更大”。根據(jù)一些估計，每個神經(jīng)元可以有多達200萬個線粒體。
少數(shù)但越來越多的科學家現(xiàn)在將注意力轉向線粒體對大腦健康的貢獻。對人類和實驗室動物的研究——盡管其中大部分仍然是初步的——表明，這些細胞器可能是幾乎所有類型大腦疾病的關鍵，包括自閉癥等神經(jīng)發(fā)育狀況、抑郁癥和精神分裂癥等精神疾病以及帕金森氏癥等神經(jīng)退行性疾病。對于研究大腦疾病的研究人員來說，它們甚至可能是一個持久謎團的核心：遺傳傾向和環(huán)境影響如何相互作用，使人們面臨患這些疾病的風險。
能量發(fā)電廠的問題
20世紀60年代，研究人員發(fā)現(xiàn)線粒體擁有一套獨特的遺傳物質。調查顯示，線粒體DNA與細菌一樣，形成一條圓形鏈，僅編碼37個基因——僅占人類基因組中數(shù)萬個基因的一小部分。
不久后，在20世紀70年代，耶魯大學的一名博士生道格拉斯·華萊士對線粒體DNA產(chǎn)生了興趣。華萊士推斷，由于線粒體是身體能量的主要產(chǎn)生者，其DNA的突變會導致疾病。華萊士回憶說，直到1988年，他和他的同事才在線粒體DNA突變和人類疾病——萊伯的遺傳性視神經(jīng)病變（一種導致突然失明的疾?。┲g建立了第一個聯(lián)系，醫(yī)學研究人員才開始認真對待這個問題。
此后，研究人員將數(shù)十種疾病與線粒體DNA和與線粒體功能相關的核DNA的改變聯(lián)系起來——有趣的是，其中大多數(shù)要么是神經(jīng)性質的，要么對大腦產(chǎn)生一些影響。華萊士現(xiàn)在是費城線粒體和表觀基因組醫(yī)學中心兒童醫(yī)院的主任，他有一個簡單的解釋：盡管大腦只占人類體重的2%，但大腦消耗了大約身體能量的五分之一。正如美國大都會停電期間電壓水平下降時，高能電器也會受到不成比例的影響一樣，即使線粒體功能的微小降低也會對大腦產(chǎn)生很大影響。
華萊士對線粒體如何導致自閉癥譜系障礙特別感興趣。幾個研究小組的研究表明，線粒體疾病是由細胞器缺陷引起的多種癥狀，在自閉癥患者中（5%）比普通人群（約0.01%）更普遍。另外30%至50%的自閉癥兒童表現(xiàn)出線粒體功能障礙的跡象，例如細胞呼吸產(chǎn)生的某些副產(chǎn)品水平異常，這是產(chǎn)生ATP的過程。
在一些自閉癥患者中，科學家確定了線粒體DNA的遺傳差異，或者已知影響線粒體功能的人類基因組中大約數(shù)千個基因中的一些基因的遺傳差異。需要做更多的工作來確定這些基因變異是否真的導致或促成了自閉癥，但最近一項針對小鼠的研究表明，可能存在聯(lián)系。華萊士及其同事今年在PNAS上報告稱，線粒體DNA的特定突變可能導致小鼠自閉癥樣特征，包括社交互動受損、緊張和強迫行為。
基因改變并不是線粒體導致自閉癥的唯一途徑。某些環(huán)境因素，如有毒污染物，與患病風險較高有關。美國亞利桑那州鳳凰城兒童醫(yī)院的兒科神經(jīng)學家和自閉癥研究員Richard Frye和他的同事發(fā)現(xiàn)，這些因素也可能擾亂自閉癥患者的線粒體健康。在一項研究中，他們發(fā)現(xiàn)，自閉癥兒童出生前暴露的空氣污染量改變了他們的線粒體產(chǎn)生ATP的速度。在另一項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，早期接觸鋅等營養(yǎng)金屬和鉛等有毒金屬與晚年自閉癥患者的細胞器功能如何之間存在相關性。這些發(fā)現(xiàn)共同表明，線粒體是自閉癥與導致該病的環(huán)境影響之間缺失的環(huán)節(jié)。
Frye表示：“現(xiàn)在對這些做出任何堅定的結論還為時過早，但看起來許多自閉癥兒童的線粒體確實被打亂了”?！碍h(huán)境暴露，特別是在早期，可能正在將線粒體編程為具有不同類型的呼吸生理學”。
研究人員還發(fā)現(xiàn)了精神分裂癥和抑郁癥患者的線粒體功能障礙的跡象，例如糖代謝以創(chuàng)造能量的方式受到干擾。此外，研究還表明，線粒體可能對許多精神疾病的風險因素很敏感：早期的心理壓力。例如，在童年經(jīng)歷創(chuàng)傷事件的人似乎每個細胞有更多的線粒體基因組。布朗大學的生物精神病學研究員Teresa Daniels表示，線粒體DNA的上升——這可能表明新的線粒體的形成——可能是為了彌補細胞器的問題，她正在研究這個問題。Daniels是2020年《臨床心理學年度評論》論文的合著者，該論文討論了線粒體在精神疾病中的作用。
托萊多大學研究腦部疾病的醫(yī)生兼科學家Robert McCullumsmith表示，盡管線粒體功能障礙出現(xiàn)在廣泛的腦部疾病中，但目前還不清楚這些細胞器的缺陷是這些疾病的主要原因還是次要影響?！斑@有點像雞和蛋問題”，然而，研究線粒體在這些疾病中的作用很重要，他認為有希望，也有證據(jù)表明，針對線粒體的治療方法最終可能會使患者受益，即使他們無法治愈這些疾病。
當朋友成為敵人時
當線粒體受損或功能失調時，一個后果就是ATP減少，因此大腦正常運行的能量減少。但線粒體可能導致大腦疾病的另一種方式源于其祖先的過去。
作為細菌的后代，線粒體具有DNA和其他成分，當細胞受傷或壓力時，可以釋放，我們的免疫系統(tǒng)將它們誤認為是外部威脅。2010年，哈佛大學的研究人員報告稱，有嚴重身體傷害的人（如車禍造成的骨折或出血）的血液中，線粒體DNA迅速釋放到血液中。這反過來又吸引了免疫細胞，并引發(fā)了模仿敗血癥的嚴重炎癥反應——一種危及生命的疾病，免疫系統(tǒng)攻擊身體自身的組織。
幾年后，當時是耶魯大學博士后菲利普·韋斯特和他的同事們表明，即使沒有如此嚴重的傷害，DNA也可以從線粒體中泄漏并激活免疫系統(tǒng)——例如，當細胞器缺乏關鍵蛋白質時。
根據(jù)越來越多的研究，線粒體DNA釋放引起的炎癥可能會導致帕金森氏癥、阿爾茨海默氏癥和肌萎縮側索硬化癥（ALS）等神經(jīng)退行性疾病造成的損害。在不同的研究領域，科學家將這些疾病與炎癥和無法正確清除有缺陷線粒體的細胞聯(lián)系起來。線粒體引發(fā)的炎癥可能是兩者之間缺失的環(huán)節(jié)。
例如，與某些形式的遺傳性帕金森病相關的兩個基因（PINK1和PRKN）的突變導致受損線粒體被分解并從細胞中清除的過程中出現(xiàn)問題。2019年，由NINDS的Richard Youle領導的一個小組證明，在PINK1和PRKN突變的小鼠中，誘導線粒體損傷（通過徹底運動或改變線粒體DNA）激活炎癥分子。這些動物還在大腦中失去了產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元，并出現(xiàn)了運動問題——這是帕金森病的標志。然而，當研究人員重復對設計為缺乏重要炎癥分子的小鼠進行實驗時，這些影響并沒有發(fā)生。這些發(fā)現(xiàn)共同表明，在遺傳上易患帕金森氏癥的動物中，線粒體DNA的壓力或故障都可能引發(fā)促進疾病的炎癥。
Moehlman表示，盡管需要做更多的工作來確定人類是否發(fā)生同樣的過程，但“有很多證據(jù)表明，未能保持健康的線粒體是導致帕金森癥狀發(fā)展的早期病理事件之一”。Moehlman與Youle在《細胞和發(fā)育生物學年度評論》中合著了2020年的一篇論文，討論了線粒體問題如何導致神經(jīng)退化。
隨著越來越多的證據(jù)表明線粒體DNA泄漏是壞消息，一些研究人員正在將注意力轉向原因。德克薩斯農(nóng)工大學的免疫生物學家West表示，許多過程可能正在發(fā)揮作用。一種情況是，隨著時間的推移，細胞器會彈出恒定的低水平的DNA——當遺傳或環(huán)境因素加劇時，這種積累可能會達到疾病發(fā)生的閾值。
心理壓力可能是這樣一個因素。在2019年的一項研究中，哥倫比亞大學線粒體心理生物學家Martin Picard和他的同事報告說，在一項簡短的公開演講任務后，參與者被要求保護自己免受涉嫌的侵犯，血液中自由浮動的線粒體DNA水平上升，這表明線粒體已經(jīng)驅逐了他們的遺傳物質。
這種線粒體損傷和DNA釋放可能導致炎癥似乎起作用的人類疾病，即使在沒有感染的情況下，如癌癥、自身免疫性疾病和神經(jīng)退行性疾病。
他和其他人還懷疑線粒體引起的炎癥可能是衰老本身的關鍵驅動因素。在最近的一項研究中，West的團隊證明，被設計為具有不穩(wěn)定線粒體DNA的小鼠衰老得更快，出現(xiàn)頭發(fā)和骨骼脫落等問題，并過早死亡。消除線粒體DNA激活的免疫系統(tǒng)元素逆轉了這一過程，將動物的壽命延長了大約40天。（這些結果在bioRxiv上發(fā)布之前發(fā)布，但尚未經(jīng)過同行評審）。如果未來的研究證明這一點，它將提供證據(jù)，證明至少在這些小鼠中，衰老部分是由線粒體損傷驅動的。
多用途線粒體
線粒體還有其他功能，有助于保持健康的大腦功能——或者在出錯時引起問題。例如，線粒體有助于控制被稱為活性氧的細胞代謝的潛在有毒副產(chǎn)品和皮質醇等應激激素的合成的平衡。線粒體也是高度動態(tài)的——通過信號分子和物理連接相互通信。它們不斷經(jīng)歷裂變，當它們結合時，一個大線粒體分裂成兩個較小的線粒體或融合。這些正在進行的相互作用也可能以研究人員才剛剛開始意識到的方式影響大腦功能和行為。
瑞士聯(lián)邦理工學院的行為神經(jīng)科學家Carmen Sandi和她的團隊檢查了高度焦慮行為的小鼠線粒體，例如不太愿意花時間在開放區(qū)域。他們發(fā)現(xiàn)，在這些動物中，與焦慮程度較低的動物相比，伏隔核神經(jīng)元線粒體（參與處理獎勵的大腦區(qū)域）不太擅長產(chǎn)生ATP。高焦慮動物還表現(xiàn)出較低水平的參與融合的酶——這使得線粒體能夠結合和混合其內(nèi)容物，以便在需要時相互支持。研究人員發(fā)現(xiàn)，提高這種蛋白質的水平不僅可以恢復線粒體功能，還可以減少焦慮行為。
像這樣的發(fā)現(xiàn)讓科學家有理由希望有一天他們能夠開發(fā)針對這些細胞器的腦部疾病的治療方法。例如，F(xiàn)rye最近開始了一項臨床試驗，以調查營養(yǎng)補充劑是否可以扭轉他的團隊在自閉癥兒童中發(fā)現(xiàn)的線粒體異常。研究人員已經(jīng)知道許多有助于增強線粒體功能的潛在治療方法——從藥物到行為干預，如鍛煉。
測試此類干預措施需要時間。目前，科學家正忙于解開線粒體在大腦中的多種功能。這項工作大部分仍然是初步的，但來自各種學科的證據(jù)——包括神經(jīng)科學、免疫學和心理學——讓科學家們對未來感到興奮。關于線粒體的新發(fā)現(xiàn)有很大的空間。
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