春節(jié)假期闔家歡樂，哈哈笑的派派看到對(duì)面鏡子里自己眼角擠成一堆的褶子瞬間笑不出來。嗚嗚嗚，為什么衰老總是第一時(shí)間表現(xiàn)在臉上？

人人都希望有一副不老的容顏，但時(shí)光不如人愿，皺紋、松垮、黯淡、色素沉積，“老態(tài)”是一個(gè)人衰老最直觀的表現(xiàn)，面部抗衰也就成了抗衰延壽這個(gè)大課題中的重要分支。

新年新氣象，2023伊始，來自北京大學(xué)的李善時(shí)教授團(tuán)隊(duì)在生物學(xué)頂刊《Nature》子刊上發(fā)表重磅研究，為大家提供了一種神奇的新“駐顏”方法[1]。

討論到皮膚衰老，比起肉眼只能看到的表皮，真皮層可能發(fā)揮了更多、更重要的作用。

真皮支撐著皮膚的脈管系統(tǒng)，繼而把控著皮膚的氣體交換、養(yǎng)分供給、免疫等[2]，而占了真皮干重70%以上的膠原蛋白[3]，也的確具有和其高額占比相匹配的重要功能。

圖注：皮膚結(jié)構(gòu)示意

除了作為真皮的主要成分的結(jié)構(gòu)功能，膠原蛋白還參與細(xì)胞粘附、趨化性和遷移等，與細(xì)胞、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子動(dòng)態(tài)相互作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、形態(tài)發(fā)生和傷口修復(fù)過程中的組織重塑[4]。

承載著這么多重要的功能，年輕、飽滿的容顏?zhàn)匀浑x不開膠原蛋白的“支撐”，有了膠原蛋白的存在，皮膚才有了機(jī)械強(qiáng)度、緊致度和彈性[5]。

但是隨著生物年齡的進(jìn)展，接觸到的光照越來越多，膠原蛋白不斷降解和碎裂[6]，負(fù)責(zé)合成膠原蛋白的成纖維細(xì)胞也逐漸失去增殖和合成膠原蛋白的能力[7]，消耗變多又難以為繼，本不“富?！钡乃ダ险嫫友┥霞铀?br>

為了在“容貌衰老”的懸崖邊剎住車，人們采用多種方法試圖挽救膠原蛋白于“水火”，其中維A酸和口服膠原是較為常見的，應(yīng)對(duì)膠原蛋白流失的“兩大法寶”。

前者能夠刺激成纖維細(xì)胞生產(chǎn)出更多的膠原蛋白，作為“早C晚A”的主角之一、FDA唯一批準(zhǔn)用于逆轉(zhuǎn)皮膚光老化的處方藥物[8]，維A酸因?yàn)槠涔δ軓?qiáng)大、物美價(jià)廉而廣受推崇，但是一般也要堅(jiān)持4個(gè)月以上才能見效[9]，并有刺激脫皮等副作用的風(fēng)險(xiǎn)；

而后者則是通過攝入合成膠原蛋白的小分子肽，為膠原合成提供“原料”?？诜z原粉比維A酸更溫和、適用更廣，但是起效慢、作用效果不穩(wěn)定，少至4周，多至3個(gè)月，形形色色的人體臨床試驗(yàn)中，口服膠原表現(xiàn)出了一定的減少皺紋、緩解干燥脫皮等功效[10]。

在這場(chǎng)“膠原蛋白保衛(wèi)戰(zhàn)”中，維A酸和口服膠原都取得了階段性的勝利，但是它們都存在一樣的問題——治標(biāo)不治本，無(wú)法實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期的內(nèi)源性膠原蛋白替代?！八幉荒芡！保氨Ｐl(wèi)膠原”仍任重道遠(yuǎn)，在此背景下，新一代北大版“神奇泡泡保護(hù)法”閃亮登場(chǎng)。

在試圖尋找一種更好的膠原補(bǔ)充方法的過程中，研究者們留意到了新冠的mRNA疫苗。

沒錯(cuò)，正是從新冠疫苗中得到的啟發(fā)，研究者們決定也用膠原編碼基因的mRNA來試一試。mRNA易降解，必須封裝在載體中給藥，但是承載新冠疫苗mRNA的常見載體脂質(zhì)納米顆粒存在細(xì)胞毒性、免疫原性（促炎）等缺點(diǎn)[11]，于是他們?cè)趍RNA創(chuàng)意的基礎(chǔ)上給這種方法換了層“皮”——細(xì)胞外囊泡（EV）。

圖注：細(xì)胞外囊泡的制造方法和使用方法

不同于人工合成的脂質(zhì)納米顆粒，細(xì)胞外囊泡可以由人體細(xì)胞自主生成，可以說是細(xì)胞的一部分，因此，也就不用擔(dān)心脂質(zhì)納米顆粒所帶來的毒性、免疫原性等問題[12]。

將編碼膠原的COL1A1基因的mRNA封裝到細(xì)胞外囊泡里，再收集這些細(xì)胞外囊泡和成纖維細(xì)胞共培養(yǎng)，它們增殖效率也提高了，膠原蛋白合成也增加了，且囊泡越多，效果越好，堪比維A酸揮舞著小皮鞭在成纖維細(xì)胞身后虎視眈眈（不是）。

圖注：囊泡+mRNA促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖

為了對(duì)比維A酸和“神奇泡泡”哪一種更有效，實(shí)驗(yàn)進(jìn)階到了小鼠上。

他們首先給小鼠照紫外，讓小鼠快速表現(xiàn)出成熟“老”鼠才有的層（皺）次（紋），然后分組用不同的方法為它們展開治療：對(duì)照鹽水組、脂質(zhì)納米顆粒+mRNA組、細(xì)胞外囊泡+mRNA組和維A酸組。

實(shí)驗(yàn)效果立竿見影，28天后，鹽水組的催熟老鼠們依然一身褶子，而其他三組則不同程度得到了緩解，其中，細(xì)胞外囊泡組的效果遠(yuǎn)超其他各組，7天起效，且抗皺效果更顯著，28天效果直逼未催熟小鼠，同時(shí)，這一組還規(guī)避了脂質(zhì)納米顆粒帶來的紅腫炎癥等不良反應(yīng)，更高效的同時(shí)也更安全。

圖注：囊泡+mRNA療法療效在幾組中一騎絕塵

遺憾的是，細(xì)胞外囊泡療法并非完美，它也存在和其他補(bǔ)充膠原的方法相類似的缺陷：?jiǎn)未沃委煾采w時(shí)效有限。治療后1個(gè)月內(nèi)，該療法的確效果卓著，但是從第35天開始，皺紋又開始出現(xiàn)在了小鼠皮膚上，到56天時(shí)，已經(jīng)和普通催熟小鼠無(wú)異。

細(xì)胞外囊泡療法雖好，但是效果持續(xù)時(shí)間短，因此還得繼續(xù)改進(jìn)。

包裹著膠原基因mRNA的細(xì)胞外囊泡能為小鼠撫平歲月的痕跡，但不多。于是研究者們決定從給藥方式的角度入手另辟蹊徑繼續(xù)改進(jìn)。

微針技術(shù)被應(yīng)用在美容等面部護(hù)理行業(yè)，近兩年炙手可熱，且微針技術(shù)本身也是通過產(chǎn)生微小創(chuàng)口刺激成纖維細(xì)胞增殖和膠原的合成來達(dá)到改善皺紋和疤痕等效果。

那微針能不能取代真皮注射成為細(xì)胞外囊泡+mRNA療法的給藥方式呢？

他們直接以固化的囊泡溶液為針，通過模具將它們打造成微小的“針尖”，再均勻地按到催熟小鼠身上，直至這些“針”完全溶解在小鼠的皮膚上。

圖注：囊泡微針的生產(chǎn)方式和作用途徑

微針技術(shù)的引入解決了針頭注射輸送不均勻的問題，確保囊泡能在真皮層和皮下組織中更好地?cái)U(kuò)散吸收；還附贈(zèng)了對(duì)囊泡的“保護(hù)措施”：被塑造成微針的囊泡溶液中，囊泡的裂解率更低；同時(shí)，微針形式的囊泡溶液比普通形式更穩(wěn)定，能在低至-80℃高至55℃的環(huán)境中穩(wěn)定保存。

優(yōu)化了給藥方式后，囊泡+mRNA療法的療效也得到了大幅的改善。

在同樣的給藥劑量下，針頭注射給藥的小鼠4天后皮膚上的mRNA信號(hào)已經(jīng)差不多消耗殆盡，而微針給藥的小鼠皮膚上的mRNA信號(hào)一直堅(jiān)持了10天；通過針頭注射獲得的35天“保質(zhì)期”在改成微針給藥后延長(zhǎng)到了70天，且緩解皺紋的效果比針頭注射更好。

圖注：微針給藥方式的療效更好、更持久

在微針療法的干預(yù)下，小鼠皮膚的膠原纖維含量和真皮厚度等情況得到了顯著的改善，并且一直到90天，才完全恢復(fù)到普通催熟小鼠的狀態(tài)。

人類的生命長(zhǎng)度為小鼠的40倍，如果等價(jià)換算，小鼠的90天就是人類的10年，一次治療時(shí)效長(zhǎng)達(dá)10年，想想就讓人心動(dòng)，不用每天吃膠原粉，也不用常常涂維A酸，幾年做一次15分鐘的微針，就能保持長(zhǎng)期的良好皮膚狀態(tài)，豈不美滋滋？

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雖然還是做不到“一次干預(yù)，長(zhǎng)期有效”，但是李善時(shí)等教授團(tuán)隊(duì)的研究也是在面部抗衰的道路上邁出的一大步，現(xiàn)在能做到90天“保質(zhì)期”，說不定在不久的將來，也會(huì)有通過短暫干預(yù)實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期有效的面部抗衰產(chǎn)品誕生。

—— TIMEPIE ——

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參考文獻(xiàn)

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