數(shù)據(jù)顯示，目前我國(guó)風(fēng)濕性疾病的患者約2億人。隨著風(fēng)濕病就診率的逐年增高，臨床上面臨的問(wèn)題也愈加顯著。在很多人的印象中，“風(fēng)濕”似乎就是刮風(fēng)下雨天的時(shí)候，身體產(chǎn)生了不適。然而在臨床上，風(fēng)濕病是一種包含200余種病的大類(lèi)，比如常?？吹降念?lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、干燥綜合征、痛風(fēng)、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等等。

近年來(lái)，風(fēng)濕性疾病的治療在不斷發(fā)展，干細(xì)胞在這一領(lǐng)域也取得了進(jìn)展，比如我國(guó)已經(jīng)有間充質(zhì)干細(xì)胞治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及骨關(guān)節(jié)炎等風(fēng)濕性疾病的新藥臨床試驗(yàn)審批獲批。

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同時(shí)國(guó)內(nèi)也相繼發(fā)布了這一領(lǐng)域的研究突破。近日，國(guó)內(nèi)學(xué)者在《干細(xì)胞研究與治療》（Stem Cell Research & Therapy）發(fā)表了《間充質(zhì)干細(xì)胞在風(fēng)濕病中的應(yīng)用》，進(jìn)一步總結(jié)了這一領(lǐng)域的發(fā)展概況。

間充質(zhì)干細(xì)胞的研究歷史

間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal stem cells，MSC ）是一種多能干細(xì)胞，它具有干細(xì)胞的所有共性，即自我更新和多向分化能力。間充質(zhì)干細(xì)胞存在于許多組織中，例如骨髓中、骨骼肌、骨外膜和骨小梁等，由于其分化的組織類(lèi)型十分廣泛，因此在臨床中應(yīng)用前景非常廣闊。

1867年，德國(guó)病理學(xué)家Julius Friedrich Cohnheim證實(shí)，炎癥由白細(xì)胞通過(guò)毛細(xì)血管壁進(jìn)入組織而造成，而膿液主要是由這些白細(xì)胞分解的碎片組成，并首次提出骨髓中存在非造血細(xì)胞的觀點(diǎn)，并認(rèn)為成纖維細(xì)胞可能來(lái)源于骨髓?[1]。

20世紀(jì)70年代，Julius Friedrich Cohnheim等成功通過(guò)貼壁分離培養(yǎng)的方法，從骨髓中分離出一種纖維原細(xì)胞，并證明其可在體外大量擴(kuò)增，并具有定向分化的特征。隨后， Prockop, D.J.和Pittenger,M.F分別證明了這種纖維樣黏附細(xì)胞含有間充質(zhì)干細(xì)胞，具有分泌多種間質(zhì)組織的能力?[2,3]。

1991年，Caplan, A.I.教授首次提出MSCs的概念，他也被業(yè)界稱(chēng)為“間充質(zhì)干細(xì)胞之父”。Caplan, A.I.把骨髓中可以黏附于塑料培養(yǎng)皿表面、在體外能高度擴(kuò)增并具有多向分化潛能的細(xì)胞群命名為MSCs。

此后，MSCs進(jìn)入高速發(fā)展階段。經(jīng)過(guò)這幾十年漫長(zhǎng)的發(fā)展，大量的體外和動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)許多疾病具有潛在治療作用?[4,5]。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis, RA）是一種常見(jiàn)的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，以滑膜增生和關(guān)節(jié)損傷為特征，導(dǎo)致臨床上顯著的功能損害。類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的傳統(tǒng)藥物包括抗炎藥物、皮質(zhì)類(lèi)固醇和合成疾病修飾抗風(fēng)濕藥物。然而，這些療法仍然受到一些患者療效低和嚴(yán)重并發(fā)癥的限制，包括感染和惡性腫瘤。因此，有必要確定新的治療方案的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞能夠調(diào)節(jié)其局部環(huán)境，通過(guò)細(xì)胞間相互作用和各種因子的分泌激活內(nèi)源性祖細(xì)胞，并在組織損傷修復(fù)中發(fā)揮作用。MSCs還可產(chǎn)生多種生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子，在組織修復(fù)和重塑中發(fā)揮重要作用。這些特性使間充質(zhì)干細(xì)胞成為治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的理想藥物?[6,7,8]。

陸軍軍醫(yī)大學(xué)研究人員發(fā)表在風(fēng)濕免疫領(lǐng)域期刊《風(fēng)濕病學(xué)年鑒》上的研究成果。與常規(guī)間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療相比，間充質(zhì)干細(xì)胞治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效率提升了40%，可謂是間充質(zhì)干細(xì)胞治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎領(lǐng)域的重要進(jìn)步?[17]。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療強(qiáng)直性脊柱炎

強(qiáng)直性脊柱炎（Ankylosing spondylitis，AS）是一種慢性進(jìn)行性脊柱炎癥性關(guān)節(jié)炎。TGF-β、PGE2和HLA-G5是MSCs產(chǎn)生的有效免疫調(diào)節(jié)分子，通過(guò)抑制樹(shù)突狀細(xì)胞成熟和誘導(dǎo)Treg細(xì)胞產(chǎn)生來(lái)抑制免疫系統(tǒng)。此外，MSCs可抑制效應(yīng)T細(xì)胞的增殖和活性，如Th1、Th17和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL），這些細(xì)胞參與了AS的發(fā)病機(jī)制。此外，MSCs產(chǎn)生的吲哚胺（Indolamine, IDO）和PGE2誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞表型從促炎（M1）向抗炎（M2）轉(zhuǎn)變。因此，MSC治療可作為改善AS治療的細(xì)胞治療方法之一?[9,10]。

一項(xiàng)臨床研究收取強(qiáng)直性脊柱炎患者 40 例，對(duì)照組20例采用免疫及生物制劑利昔單抗，觀察組20例采用UC-MSCs靜脈輸注。結(jié)果顯示：與免疫及生物制劑治療相比，采用UC-MSCs治療的患者總有效率更高、免疫指標(biāo)明顯降低，且患者的疼痛明顯緩解，活動(dòng)指數(shù)評(píng)分明顯下降?[18,19]。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus, SLE）是一種異質(zhì)性的慢性自身免疫性疾病。SLE的發(fā)病機(jī)制包括B細(xì)胞的活化、自身抗體的產(chǎn)生以及免疫復(fù)合物的形成。MSC移植聯(lián)合免疫抑制治療可明顯改善病情。而且，其療效呈劑量依賴(lài)性，反復(fù)注射可延緩疾病進(jìn)展，減少?gòu)?fù)發(fā)；然而，為了確定合適的劑量和多次輸液間隔，還需要進(jìn)行大規(guī)模的實(shí)驗(yàn)?[11]。

研究表示，MSC可通過(guò)多種途徑調(diào)節(jié)炎癥因子的釋放、誘導(dǎo)免疫耐受、抑制自身免疫反應(yīng), 發(fā)揮治療作用。MSC移植治療SLE有以下優(yōu)點(diǎn)：①異基因移植不發(fā)生排斥反應(yīng), 移植成功率高且安全；②移植前無(wú)需清髓處理, 無(wú)感染、死亡等并發(fā)癥；③治療效果好，MSC移植后可長(zhǎng)期發(fā)揮作用?[12]。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性硬化

系統(tǒng)性硬化癥（Systemic sclerosis，SSc)是一種慢性自身免疫性疾病。目前對(duì)SS尚無(wú)安全有效的治療方法。MSCs具有分化為骨或肌肉細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞的潛能。與健康對(duì)照組相比，SSc患者M(jìn)SCs表現(xiàn)出異常的功能活動(dòng)，如TGF-β、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)增加，內(nèi)皮細(xì)胞分化障礙等，這可能在SSc纖維化的發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用?；谶@些發(fā)現(xiàn)，異體MSCs移植是一種很有前景的SSc治療方法?[13,14]。

科研人員對(duì)5例系統(tǒng)硬化癥患者給予臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植，所有患者均無(wú)移植相關(guān)不良反應(yīng)。間充質(zhì)干細(xì)胞移植后患者皮膚厚度評(píng)分（MRSS）顯著下降，伴有血管炎及難治性皮膚潰瘍的患者移植后皮膚潰瘍顯著好轉(zhuǎn)，血清抗核抗體水平下降，生活質(zhì)量評(píng)分（HAQ-DI）改善。綜上，科學(xué)家認(rèn)為間充質(zhì)干細(xì)胞療法可改善系統(tǒng)硬化癥癥狀，經(jīng)過(guò)初步臨床評(píng)估安全且有效?[15]。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療干燥綜合癥

干燥綜合征（Sjogren’s syndrome，SS)是一種慢性全身性自身免疫性疾病，其特征是淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)外分泌腺，如淚腺和唾液腺。SS的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，最常見(jiàn)的癥狀為口、眼干燥，常伴有器官損傷。部分SS患者發(fā)生惡性淋巴瘤。由于MSCs具有高增殖、免疫調(diào)節(jié)和多向分化能力，可抑制多種免疫細(xì)胞的增殖分化、炎癥因子的分泌和抗體的產(chǎn)生，促進(jìn)受損組織的修復(fù)。因此，MSC給藥已成為治療SS的一種新方法。

MSCs移植治療SS的臨床研究發(fā)現(xiàn)，移植后幾乎所有患者臨床癥狀都能改善?[16]。血小板減少、溶血性貧、自身免疫性肝病、腸炎等并發(fā)癥，在移植后癥狀改善。同時(shí)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)好轉(zhuǎn)，乏力減輕，體重較前增加。所有患者的臨床服藥劑量均減少，甚至停用免疫抑制劑和皮質(zhì)激素。檢查發(fā)現(xiàn)。移植后血漿抗SSA和抗SSB抗體濃度均下降[20]。

小結(jié)

總之，間充質(zhì)干細(xì)胞在風(fēng)濕性疾病中的有效性已被廣泛證實(shí)。間充質(zhì)干細(xì)胞移植作為一種細(xì)胞治療，可能會(huì)造成毛細(xì)血管床堵塞、異位成骨、軟骨形成等風(fēng)險(xiǎn)，在一定程度上限制了其的臨床應(yīng)用進(jìn)程。但隨著對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞生物學(xué)特性和臨床應(yīng)用的逐步了解，其將會(huì)有更廣泛的應(yīng)用。此外，自體移植間充質(zhì)干細(xì)胞的進(jìn)一步研究將為其在自身免疫性疾病治療中的應(yīng)用提供新的策略。

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