原文作者：游識(shí)猷

發(fā)表于2013-06-25 07:24    標(biāo)簽：人類基因組, 原創(chuàng), 基因組

2013年5月15日的一則新聞集中了眾多引人關(guān)注的各種元素——明星、乳房、絕癥以及科技前沿帶來(lái)的醫(yī)療新選擇。

安吉麗娜·茱莉(Angelina Jolie)發(fā)表公開(kāi)信，將自己預(yù)防性地切除了雙側(cè)乳腺的經(jīng)歷公諸于世，因?yàn)樗w內(nèi)深埋著一種“有缺陷的” BRCA1抑癌基因。根據(jù)這個(gè)基因突變，專家評(píng)估她在一生中罹患乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)大概是87%和50%。而正是卵巢癌讓茱莉的母親在56歲時(shí)離世，比美國(guó)人均預(yù)期壽命足足少了20年。

茱莉選擇公開(kāi)隱私的原因是“希望其他女性能從我的經(jīng)歷中受益”，她說(shuō)，“現(xiàn)在，你可以通過(guò)一個(gè)血檢來(lái)獲知自己是否是乳腺癌和卵巢癌的易感人群，進(jìn)而采取行動(dòng)。……對(duì)于看到這篇文章的女性，我希望它有助于你明白自己擁有各種選擇。”

茱莉的選擇是理智的，無(wú)奈，在人類基因組草圖解密十周年之際，顯而易見(jiàn)的現(xiàn)實(shí)是，并非每個(gè)人都負(fù)擔(dān)得起這種選擇。不考慮高昂的手術(shù)費(fèi)，單單在美國(guó)抽血檢測(cè)BRCA1/2基因突變，就需要向手握專利的萬(wàn)基遺傳公司（Myriad Genetics，又譯麥利亞德基因）支付3000美元。三千誠(chéng)可貴，歐洲價(jià)更高。而國(guó)內(nèi)目前同類檢測(cè)的價(jià)位在數(shù)千人民幣，另外，醫(yī)療保險(xiǎn)不替這種檢查買單。

茱莉的公開(kāi)信發(fā)表后，萬(wàn)基遺傳公司的股票漲到了年度高點(diǎn)，這門年坐收四億美元的生意有再上層樓。

“人類基因組屬于全人類，而非屬于某些國(guó)家?！?/span>

——詹姆斯·沃森 1962年諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng)獲得者

計(jì)算生物學(xué)家史蒂芬·薩爾茲堡（Steven Salzberg）四月份在福布斯網(wǎng)站撰文《萬(wàn)基遺傳CEO說(shuō)，你的基因他做主》，文中表示，在4000美元幾乎可以把一個(gè)人的全部?jī)扇f(wàn)多個(gè)基因測(cè)一遍序的年代，同樣價(jià)格只測(cè)兩個(gè)基因完全是“不合理的高價(jià)”以及“展示貪婪”。

居高不下的價(jià)格源自壟斷。早在1998年，萬(wàn)基遺傳一拿到BRCA1/2的專利，就迫不及待地給其他正在研究這兩個(gè)基因的營(yíng)利和非營(yíng)利機(jī)構(gòu)發(fā)去了禁止通知函——“未經(jīng)許可，勿視勿研”?！蔼?dú)霸”這兩個(gè)基因的另一個(gè)好處是，萬(wàn)基遺傳建立起了一個(gè)龐大的不對(duì)外公開(kāi)的數(shù)據(jù)庫(kù)?；?qū)＠?015年到期，此后，數(shù)據(jù)庫(kù)或許會(huì)成為萬(wàn)基遺傳的另一棵搖錢樹(shù)。

然而這樣真的公平嗎？我們不花錢，居然無(wú)權(quán)解讀攸關(guān)自身性命的遺傳信息？發(fā)現(xiàn)羅塞塔石碑的法軍上尉，可以禁止商博良解讀古埃及文字嗎？第一個(gè)發(fā)現(xiàn)海王星的人，可以禁止他人仰望那顆星星劃過(guò)的天空嗎？

2009年，美國(guó)公民自由聯(lián)盟（ACLU）, 美國(guó)公共專利基金會(huì)（PUBPAT）、一些研究者協(xié)會(huì)以及數(shù)位乳癌患者共同將萬(wàn)基遺傳推上了被告席，理由是基因及變異是自然存在，本就不該被授予專利。2010年，紐約南區(qū)地方法院廢除了BRCA1/2基因這兩項(xiàng)專利，隨后美國(guó)聯(lián)邦上訴法庭又推翻了紐約南區(qū)地方法院的判決，接著美國(guó)最高法院發(fā)回重審，上訴法庭堅(jiān)持原判……最新進(jìn)展是，案子終于又一次到了最高法院，在多輪聆訊后，最高法院6月給出了投票結(jié)果—— 9-0，一面倒地取消了BRCA1/2 的專利權(quán)——“Myriad并未創(chuàng)造或改變BRCA1/2基因所編碼的任何信息。那些基因的順序和位置早已存在，遠(yuǎn)在Myriad發(fā)現(xiàn)之前”。（不過(guò)cDNA作為人類的非自然產(chǎn)物仍然可以申請(qǐng)專利。）立刻就有個(gè)Gene By Gene公司推出$995的BRCA1/2 測(cè)序服務(wù)，價(jià)格降到了三成。

這個(gè)案子只是基因?qū)＠谋揭唤牵偪竦摹盎蛉Φ貢r(shí)代”給你體內(nèi)的大約兩千多條基因打上了四萬(wàn)多個(gè)專屬烙印。后遺癥是，如果你想測(cè)一次自己是否攜帶任何已知的遺傳病突變，光付給各位專利持有者的“過(guò)路費(fèi)”可能得花上四千六百萬(wàn)美元，簡(jiǎn)直是明火執(zhí)仗。

事實(shí)上，如果不是人類基因組計(jì)劃的參與者們?cè)?996年通過(guò)并堅(jiān)持的“全球共有，國(guó)際合作，即時(shí)公布，免費(fèi)共享”的百慕大原則，進(jìn)行遺傳學(xué)研究需要繳納的買路錢會(huì)是更為高昂的天文數(shù)字。

與被壟斷的乳腺癌相比，另一種遺傳病則成了“開(kāi)源”的例子。

囊性纖維化是種常染色體隱性疾病，患者大多因肺功能惡化而早夭。高加索人中，缺陷基因的攜帶率達(dá)到了4%，這意味著兩個(gè)缺陷基因攜帶者相遇的幾率是1.6‰，而患兒出生的幾率則是0.4‰。

上世紀(jì)八十年代，利用各種遺傳學(xué)手段，相關(guān)基因被定位到了7號(hào)染色體上。多倫多病童醫(yī)院（HSC）的研究者發(fā)現(xiàn)了首個(gè)致病突變，源自一個(gè)蛋白質(zhì)缺失了第508位的苯丙氨酸。1989年，密西根大學(xué)的一個(gè)研究小組耗資5000萬(wàn)美元，首次克隆出了編碼該蛋白的囊性纖維跨膜通道調(diào)節(jié)因子基因（CFTR）。

這些發(fā)現(xiàn)在醫(yī)療上的應(yīng)用價(jià)值不言而喻，兩個(gè)研究組一起討論了專利申請(qǐng)問(wèn)題，考慮到排他性專利可能妨礙到其他研究者對(duì)潛在致病突變的研究，他們最終決定不但把基因數(shù)據(jù)向全世界的研究者共享，而且選擇申請(qǐng)一種非排他性的專利。

如今，從哈佛大學(xué)到梅奧診所，許多機(jī)構(gòu)都能為客戶檢測(cè)是否攜帶最常見(jiàn)的幾十種CFTR基因突變，櫥柜遺傳公司（Ambry Genetics）甚至提供只確認(rèn)508苯丙氨酸是否缺失的服務(wù)，費(fèi)用低于一百美元，不到萬(wàn)基遺傳BRCA突變檢測(cè)費(fèi)用的三十分之一。

密西根研究小組的成員之一，綽號(hào)“基因獵手”的弗朗西斯·科林斯在回憶這段歷史時(shí)，很遺憾當(dāng)時(shí)“未能說(shuō)服同事放棄更多的專利權(quán)”。

這項(xiàng)研究發(fā)表四年后，科林斯受命接替雙螺旋的發(fā)現(xiàn)者沃森，開(kāi)始主持預(yù)算逾30億美元的人類基因組計(jì)劃。

“不要制定微小的計(jì)劃，它們?nèi)笔欠N讓人熱血沸騰的魔力，因而可能不會(huì)實(shí)現(xiàn)。制定宏偉的計(jì)劃；心存高遠(yuǎn)，腳踏實(shí)地，滿懷希望?！?br/> ——丹尼爾·伯納姆 城市規(guī)劃建筑師

這個(gè)野心勃勃的項(xiàng)目始于美國(guó)能源部1985年的圣克魯滋會(huì)議。1990年10月1日，美國(guó)能源部與國(guó)家科學(xué)研究委員會(huì)共同宣布，人類基因組計(jì)劃正式啟動(dòng)。2003年，科林斯作為項(xiàng)目首席科學(xué)家宣布人類基因組序列圖繪完。來(lái)自美國(guó)、中國(guó)、英國(guó)、德國(guó)、法國(guó)和日本的16家機(jī)構(gòu)共同攻下了這個(gè)“生物的圣杯”

而人類基因組計(jì)劃也與阿波羅登月計(jì)劃、曼哈頓原子彈計(jì)劃一起，并稱為自然科學(xué)史上的三大計(jì)劃。

基因組計(jì)劃實(shí)施前，因其“勞民傷財(cái)”受到了不少質(zhì)疑。畢竟光一個(gè)囊性纖維化基因就花了五千萬(wàn)美元，而當(dāng)時(shí)的猜測(cè)是人類擁有三十萬(wàn)個(gè)基因。再者，既然基因組中絕大部分是不翻譯成蛋白質(zhì)的“垃圾DNA”，為信息付費(fèi)也就罷了，花大錢去翻垃圾，這不是傻了嗎？

整個(gè)項(xiàng)目最終陸續(xù)投入30億美元，真正用于人類基因組測(cè)序的大概占3億，如果按照人染色體單倍體的30億堿基對(duì)來(lái)平均，一個(gè)堿基對(duì)的最終成本是10美分。其他資金則用在了模式生物如酵母，線蟲(chóng)，果蠅和小鼠的測(cè)序，推動(dòng)測(cè)序技術(shù)和算法的發(fā)展，還有一大塊用于探索基因組研究所帶來(lái)的倫理、法律和社會(huì)影響 (ELSI)，比如，與生俱來(lái)的、會(huì)把人幾乎毫無(wú)疑義地引向某種疾病的基因缺陷，是否符合醫(yī)療保險(xiǎn)不予賠付的“預(yù)先存在的條件”；又比如，該如何防患于未然，解決隱私與歧視問(wèn)題。

項(xiàng)目最終成果斐然，顛覆研究界“三觀”的發(fā)現(xiàn)不在少數(shù)，例如人類基因僅有兩萬(wàn)多個(gè)——真不算多，連單細(xì)胞酵母都有將近六千個(gè)基因，水稻的基因數(shù)則是我們的兩倍。一條基因可以編碼不止一種蛋白質(zhì)?！癉NA-RNA-蛋白質(zhì)”的中心法則不再是唯一的道路，部分RNA自己就是最終的功能分子。而垃圾DNA也變廢為寶，展現(xiàn)出了重要的調(diào)控功能。另外，我們和動(dòng)物的DNA序列常常只相差微不足道的幾個(gè)百分點(diǎn)。而從前許多被歸為一類的疾病——如癌癥、糖尿病、精神疾病、心血管病等，其實(shí)可以按照基因變化而分出顯著的差異。新的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）已經(jīng)用來(lái)搜尋這類疾病的相關(guān)因素和突變。對(duì)癥下藥正在被“對(duì)基因下藥”取代。疾病干預(yù)更加有的放矢。類似囊性纖維化這種單基因遺傳病的發(fā)現(xiàn)與診斷也有了長(zhǎng)足的發(fā)展。在發(fā)現(xiàn)超過(guò)3000種孟德?tīng)枂位蜻z傳病的基因后，產(chǎn)前篩查有了長(zhǎng)足了發(fā)展。

藥物開(kāi)發(fā)也從項(xiàng)目中受益匪淺，針對(duì)特定藥物靶點(diǎn)的藥物近幾年開(kāi)始進(jìn)入市場(chǎng)，治療白血病的格列衛(wèi)，抗乳腺癌的赫賽汀，治療直腸癌的阿瓦斯汀，抑制表皮生長(zhǎng)因子受體蛋白(EGFR)的易瑞沙。基因組數(shù)據(jù)還可以輔助用藥決策。都說(shuō)“是藥三分毒”，用藥劑量往往需要非常小心，目前多用年齡和體重來(lái)粗略估計(jì)，有些藥物因?yàn)橛行┝亢桶踩撝堤^(guò)接近而不能進(jìn)入市場(chǎng)。未來(lái)，從基因數(shù)據(jù)就可以判斷這人對(duì)藥物的敏感程度，“讓一小部分人先用起來(lái)”。

在人類基因組項(xiàng)目這棵大樹(shù)上結(jié)出的新學(xué)科之果不計(jì)其數(shù)，純基因組學(xué)就有三大分支——搞測(cè)序的結(jié)構(gòu)基因組學(xué)，搞演化的比較基因組學(xué)，以及研究功用的功能基因組學(xué)。測(cè)序數(shù)據(jù)大量產(chǎn)生，推動(dòng)了生物信息學(xué)和計(jì)算生物學(xué)。動(dòng)植物和微生物的測(cè)序數(shù)據(jù)，更是令農(nóng)科、畜牧科、獸醫(yī)學(xué)、與環(huán)境科學(xué)一日千里。從最早測(cè)序完成的果蠅、小鼠和黑猩猩，不久后幾乎所有主要的陪伴人類的禽獸都被測(cè)了一番，包括牛，豬，狗，馬，貓，雞，然后各國(guó)開(kāi)始測(cè)各種奇怪的萌物，例如羊駝、大熊貓，袋鼠、乃至十三紋松鼠如今都是都有序可查，全基因組更是進(jìn)入組裝階段。博物學(xué)家也沒(méi)閑著，他們?cè)缇烷_(kāi)始根據(jù)演化上的親緣開(kāi)始給許多物種重新“分家”。

而測(cè)序技術(shù)進(jìn)步更是顯著。奧巴馬的科技顧問(wèn)，生物學(xué)家埃里克·蘭德（EricLander）在《自然》撰文寫道： “在過(guò)去的10年中， 對(duì)每一個(gè)堿基的DNA測(cè)序成本急劇下降了10萬(wàn)倍。 步伐遠(yuǎn)超半導(dǎo)體產(chǎn)業(yè)中技術(shù)進(jìn)步的摩爾定律。 最新一代的測(cè)序儀每周可讀2500億個(gè)堿基，而1990年只能讀25,000個(gè)堿基， 2000年也只能讀大約5百萬(wàn)個(gè)堿基”。也就是說(shuō)，以1990年的測(cè)序速度，讀一遍人類基因組需要2300年，以2000年的速度讀一遍要12周，至于現(xiàn)在的速度，是兩個(gè)小時(shí)。

鑒于測(cè)序技術(shù)的進(jìn)展，如今的人畜傳染病爆發(fā)后，大部分時(shí)間是在分離病原體，一旦分離出來(lái)，后面的測(cè)序一天之內(nèi)就可以出結(jié)果，最近爆發(fā)的新型禽流感就是一例。測(cè)序后，通過(guò)病毒的遺傳特征，可以預(yù)測(cè)哪些治療手段可能有用，哪些可能已經(jīng)產(chǎn)生抗性，更可以立刻開(kāi)始針對(duì)性地生產(chǎn)疫苗。

由于應(yīng)用的前景太過(guò)廣闊，人類基因組項(xiàng)目實(shí)施過(guò)程中，“看不見(jiàn)的市場(chǎng)之手”始終在周圍徘徊。其中最引人注目的一場(chǎng)“基因爭(zhēng)奪戰(zhàn)”，則最終奠定了今日的大局。
1998年，一直在堅(jiān)持精確度更高但也更緩慢的“鏈中止法”的人類基因組計(jì)劃感到了莫大的壓力，生物鬼才文特爾（Craig Venter）宣布自己的塞萊拉基因組公司將以“鳥(niǎo)槍法”參與人類基因組的測(cè)序之戰(zhàn)，以一己之力挑戰(zhàn)幾個(gè)大國(guó)。

單就技術(shù)而言，文特爾的鳥(niǎo)槍法可謂完勝，如今，幾乎所有測(cè)序用的都是這種方法。后來(lái)，文特爾甚至一口氣打算申請(qǐng)6500個(gè)人類基因的專利——接近全部人類基因的三分之一，倘若這批專利獲準(zhǔn)，近十年間的基因組研究，想必是“車到山前必有收費(fèi)站”的景象。

連當(dāng)時(shí)的美國(guó)總統(tǒng)克林頓都參與了調(diào)停，再加上基因組數(shù)據(jù)公開(kāi)的確是人心所向，文特爾最終放棄了那些基因?qū)＠蟆m然不幸飲恨敗北，但也只能說(shuō)是非戰(zhàn)之罪，這位奇才在幾年后攜“人造生命”又出了一把風(fēng)頭，隨后就投身于基因組應(yīng)用的另一個(gè)方向——生物能源。別忘了，人類基因組計(jì)劃最早的發(fā)起方可是美國(guó)能源部?，F(xiàn)在，文特爾正在大洋上游弋，努力收集各種藻類，希望能改造出可生產(chǎn)“完美石油”的微藻品系。

基因組時(shí)代已經(jīng)來(lái)臨嗎？或許，但就像生物界喜歡自嘲的“21世紀(jì)確實(shí)是生命科學(xué)的世紀(jì)——只不過(guò)是下半葉”。英文中所用的“era”，在地質(zhì)學(xué)上指的可是動(dòng)輒數(shù)千萬(wàn)年以上的時(shí)光。我們趕上了偉大時(shí)代的開(kāi)端，但是翹首期盼“醫(yī)學(xué)大革命”的人別忘了，從基礎(chǔ)研究到應(yīng)用變革之間，還隔著巨大的鴻溝。

2000年，科林斯在《自然》上表示“根據(jù)基因設(shè)計(jì)的糖尿病、高血壓、精神病藥物將被引入市場(chǎng)”，十幾年后，這句話仍然可以一字不易地引用。另一個(gè)例子是，三十年前我們?cè)谡雇盎虔煼ā?，二十年前我們?cè)谡雇盎虔煼ā?，十年前我們?cè)谡雇盎虔煼ā?，如今許多東西改變了，但不變的一點(diǎn)是，我們依然在展望“基因療法”。

研究界有個(gè)經(jīng)典笑話——理論是你無(wú)所不知但無(wú)一行得通； 實(shí)踐是全都行得通但沒(méi)人知道為什么； 我們實(shí)驗(yàn)室是理論和實(shí)踐的完美結(jié)合：無(wú)一行得通，且沒(méi)人知道為什么。基因療法的處境比“理論和實(shí)踐的完美結(jié)合”要強(qiáng)一點(diǎn)兒，經(jīng)常行不通，有時(shí)我們知道為什么。

基因治療的基本流程，是將正?；虿暹M(jìn)人體細(xì)胞的染色體內(nèi)，繁殖培養(yǎng)到一定數(shù)量，再“種回”患者體內(nèi)。不過(guò)，人體細(xì)胞并不樂(lè)意接納外來(lái)基因，研究者不得不用上人類的天敵“逆轉(zhuǎn)錄病毒”，而這又引入了額外的風(fēng)險(xiǎn)，有時(shí)候改造后應(yīng)該無(wú)害的病毒又突變成有害了，或者基因插入的位置不對(duì)，體細(xì)胞變成癌了。即使成功地培養(yǎng)出了正常細(xì)胞，要過(guò)患者自身免疫系統(tǒng)那關(guān)也還是困難重重。囊性纖維病最初的基因療法就因?yàn)榉闻K的免疫防線太過(guò)強(qiáng)大，而導(dǎo)致外源基因攻城失敗。1999年，患有遺傳學(xué)肝病的18歲少年杰西·基辛格（Jesse Gelsinger）死于基因病毒載體引起的強(qiáng)烈免疫反應(yīng)，這個(gè)悲劇更是直接讓美國(guó)的基因療法研究一蹶不振，很長(zhǎng)時(shí)間沒(méi)有恢復(fù)元?dú)狻?/p>

基因治療里的潛在風(fēng)險(xiǎn)，許多在干細(xì)胞治療中也同樣存在。不管是強(qiáng)烈免疫反應(yīng)還是細(xì)胞癌化，一旦發(fā)生，患者就可能要付出巨大的代價(jià)，因此衡量風(fēng)險(xiǎn)與收益后，目前基因治療或干細(xì)胞治療的臨床實(shí)驗(yàn)主要是針對(duì)嚴(yán)重威脅健康的疾病，而且二者都還仍然面臨著技術(shù)、商業(yè)、倫理和監(jiān)管上的種種困難。而如今許多打著“基因”或“干細(xì)胞”旗號(hào)的美容或保健服務(wù)，其實(shí)只是借用這些前沿名號(hào)招搖撞騙而已。

目前基因治療領(lǐng)域最好的進(jìn)展之一是在腎上腺白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良癥(ALD)，利用一種改造后的HIV病毒導(dǎo)入外源基因后，這種致命的神經(jīng)退行性疾病已經(jīng)可以遏制病情惡化。此外，對(duì)于利伯氏先天性黑內(nèi)障，基因療法已經(jīng)可以幫助生成視網(wǎng)膜蛋白從而改善了患者視力。蘇格蘭正在進(jìn)行皮膚癌的基因治療實(shí)驗(yàn)。而那些需要骨髓移植的疾病如白血病和地中海貧血無(wú)疑也富有希望，一旦可以利用自身“修復(fù)好的細(xì)胞”來(lái)起作用，供體缺乏和免疫排斥問(wèn)題都會(huì)好辦得多。

天書(shū)解密十年后，淹沒(méi)在海量數(shù)據(jù)中的研究者們發(fā)現(xiàn)當(dāng)初的估計(jì)確實(shí)太過(guò)樂(lè)觀，用倫敦大學(xué)史蒂夫·瓊斯（Steve Johns）教授的話說(shuō)：只了解蛋白質(zhì)的編碼基因是“從生命字典里只學(xué)到了名詞“，而“動(dòng)詞、副詞、 形容詞、代詞及其他詞要復(fù)雜得多。更糟糕的是，基因組語(yǔ)言含混、口吃、壓延發(fā)音，還時(shí)不時(shí)說(shuō)些全然的無(wú)稽之談?！?/p>

為了研究這些“名詞、動(dòng)詞、副詞、 形容詞、代詞及其他詞”，更有針對(duì)性的基因組項(xiàng)目一個(gè)個(gè)浮出水面。先說(shuō)說(shuō)專門尋找基因組功能因子的DNA因子百科全書(shū)計(jì)劃（ENCODE），目前發(fā)現(xiàn)了兩萬(wàn)多條蛋白質(zhì)基因，1.9萬(wàn)個(gè)“假基因”，近兩萬(wàn)的功能性RNA，以及4百萬(wàn)個(gè)基因“開(kāi)關(guān)”。此外，癌癥基因組圖譜收集了兩萬(wàn)名腫瘤患者的血液和腫瘤組織基因組。國(guó)際人類單體型圖計(jì)劃只花了三年多就建起了一份人類常見(jiàn)遺傳多態(tài)性位點(diǎn)目錄，法醫(yī)與親子鑒定都是基于這些位點(diǎn)。表觀基因組學(xué)路線圖計(jì)劃研究那些“后天對(duì)我們基因的影響”，例如DNA甲基化機(jī)制，染色體修飾機(jī)制等。千人基因組計(jì)劃顧名思義，就是要收集許多人的測(cè)序結(jié)果，以此分析人群里常見(jiàn)的變異位點(diǎn)。人體微生物計(jì)劃則關(guān)注那些住在我們身上的小生命，它們的狀態(tài)與我們的健康同樣息息相關(guān)。還有很多極具經(jīng)濟(jì)價(jià)值的微生物，有的能讓木頭變成葡萄糖，有的能控制土壤與水污染，有的能生產(chǎn)高附加值的生物制劑……美國(guó)為之啟動(dòng)了微生物基因組計(jì)劃，我國(guó)2009年前也推出了“萬(wàn)種微生物基因組計(jì)劃”。

隨著投入越來(lái)越多，質(zhì)疑聲也開(kāi)始逐漸浮出。對(duì)人類基因組計(jì)劃最嚴(yán)苛的批評(píng)之一，來(lái)自瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)，他們稱人類基因組可能是個(gè)“社會(huì)泡沫”。 不過(guò)，金融泡沫破滅的時(shí)候留下的都是壞賬，人類基因組即使“破滅”，已經(jīng)可以確定會(huì)留下許多成就：讓基因信息即時(shí)、全面地向全世界共享；首次建立嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)生物數(shù)據(jù)庫(kù)；奠定了研究復(fù)雜生物體的方法；促進(jìn)了高通量檢測(cè)儀器發(fā)展；推動(dòng)了數(shù)學(xué)、物理、計(jì)算機(jī)科學(xué)與生物的學(xué)科交叉；顛覆了我們對(duì)生物演化的認(rèn)知；以及革命性地改變了醫(yī)學(xué)診斷、亞型分類乃至醫(yī)療干預(yù)的方式。而今年，美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬更在國(guó)情咨文中引用巴特爾（Battelle）研究中心的《人類基因組計(jì)劃的經(jīng)濟(jì)影響》報(bào)告里的數(shù)據(jù)稱，在人類基因組計(jì)劃中每投入1美元，就會(huì)給美國(guó)經(jīng)濟(jì)帶來(lái)140美元的回報(bào)。

在同一份報(bào)告里這樣寫，投入110億美元的超導(dǎo)超級(jí)對(duì)撞機(jī)估計(jì)大概能用30年，投資15億美元的哈勃太空望遠(yuǎn)鏡預(yù)期能用15-20年，而人類基因組序列則不會(huì)磨損或過(guò)時(shí)。相反，人類基因組更像是化學(xué)元素周期表，永不損耗，永不過(guò)時(shí)，將一直是推進(jìn)科學(xué)認(rèn)知的基礎(chǔ)。

“和巴赫的音樂(lè)，莎士比亞的十四行詩(shī)和阿波羅登月計(jì)劃一樣，人類基因組計(jì)劃是那些能使我感受到身為人類而自豪的人類精神的眾多偉大成就之一?！?br/> ——理查德.道金斯

茱莉切除雙側(cè)乳腺后，下一步會(huì)是切除卵巢，是否基因信息已經(jīng)可以指導(dǎo)重大的醫(yī)學(xué)決策？這種成功可以復(fù)制和推廣嗎？

這種決策歸根結(jié)底是成本與收益的衡量。首先，必須是像BRCA1這樣單個(gè)突變就可以明確大幅提升一個(gè)人患癌幾率的突變，其次，就茱莉來(lái)說(shuō)，她已經(jīng)生育了后代，放棄乳腺和卵巢的代價(jià)相對(duì)變低了。茱莉固然“沒(méi)白切”，但有意效仿者務(wù)必要根據(jù)自己的詳情來(lái)決定。特別是許多檢查和治療會(huì)帶來(lái)實(shí)質(zhì)傷害——手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)自不必提，要不要增X光篩查的次數(shù)，也值得仔細(xì)權(quán)衡。

雖然“23與我”（23andMe）等商業(yè)公司已經(jīng)賣了好幾年“僅供娛樂(lè)”的個(gè)人遺傳標(biāo)記報(bào)告。短期內(nèi)，基因組的絕大部分?jǐn)?shù)據(jù)還難以變成“生活建議”，所謂的 “基因咨詢”行業(yè)其實(shí)魚(yú)龍混雜，許多報(bào)告書(shū)往往最后給出的建議要么是老調(diào)重彈的普適派健康建議，要么模棱兩可到令讀者猜疑不安，要么是拿到時(shí)已經(jīng)是“過(guò)時(shí)的信息”——比如告訴一位已經(jīng)聰明絕頂者你有脫發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。 說(shuō)到底，突變“知其然”容易，“知其所以然”就難了。如今測(cè)序人人都做得到，分析序列的算法才是難點(diǎn)。目前的“新算法”遠(yuǎn)非完美，有時(shí)還比不過(guò)“老技巧”——雖然已知遺傳因素對(duì)身高影響占到80%以上，2008年的一項(xiàng)大型研究篩查了三萬(wàn)多人的四十多個(gè)已知的身高遺傳位點(diǎn)，卻發(fā)現(xiàn)全部位點(diǎn)加起來(lái)對(duì)身高也只有5%的影響，要根據(jù)這些位點(diǎn)來(lái)預(yù)測(cè)個(gè)體的身高，還不如根據(jù)父母的身高來(lái)預(yù)測(cè)。另一個(gè)仍然有著巨大的優(yōu)勢(shì)的老方法是調(diào)查家族病史。2010年，一個(gè)跟蹤了19313名心臟病十二年的大型研究最終結(jié)論是，比起靠已知的101個(gè)變異來(lái)預(yù)測(cè)疾病風(fēng)險(xiǎn)，研究調(diào)查家族病史這個(gè)老辦法更好。

另外，目前廣泛應(yīng)用來(lái)解讀天書(shū)的全基因組關(guān)聯(lián)研究法雖然碩果累累，但還不足以成為解謎的“萬(wàn)能鑰匙”。研究人員認(rèn)可全基因組關(guān)聯(lián)研究法是因?yàn)橐粋€(gè)預(yù)設(shè)的假說(shuō)，許多常見(jiàn)的疾病是緣于某種常見(jiàn)的突變，因此，用預(yù)先放在芯片上的常見(jiàn)突變“探針”，在患有這些疾病的人群的基因組里進(jìn)行比對(duì)，頻繁出現(xiàn)的就可能和那個(gè)疾病有關(guān)。然而，有關(guān)不一定代表“它就是真兇”。曾有個(gè)FTO基因變體被認(rèn)為與II型糖尿病密切相關(guān)，亞洲人里這個(gè)變體的比例是14%，歐美人里的比例則高達(dá)53%，然而引入體重指數(shù)BMI分析后卻發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO基因變體真正增加的是——人的胃口，胃口太好則肥胖風(fēng)險(xiǎn)升高，肥胖了于是II型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加，也就是說(shuō)，對(duì)于擁有FTO變體的人，只要能“管住嘴，邁開(kāi)腿”，保持體型，那么“糖尿病風(fēng)險(xiǎn)”是不會(huì)增加的。

再者，全基因組關(guān)聯(lián)研究法的缺陷還包括，只能發(fā)現(xiàn)基因是否變異，無(wú)法發(fā)現(xiàn)基因的拷貝數(shù)有無(wú)變異。而這種基因拷貝數(shù)差異，可能是許多精神遺傳疾病如自閉癥的原因。另外，它只能探測(cè)最常見(jiàn)的突變，杜克大學(xué)的一個(gè)研究就發(fā)現(xiàn)，許多看上去一樣的病，其實(shí)背后是各種不同的罕見(jiàn)突變分別引起，這種情況下，唯有一一測(cè)序，才能把罕見(jiàn)和常見(jiàn)突變一網(wǎng)打盡。

離基因組計(jì)劃所期盼的夢(mèng)想照進(jìn)現(xiàn)實(shí)，還有漫長(zhǎng)的距離。許多人把基因組圖譜比作地圖，似乎有地圖在手，我們就可以隨時(shí)抵達(dá)我們想去的地方。然而，我卻覺(jué)得不如將我們的基因組比作一個(gè)養(yǎng)成游戲，每個(gè)人手上都有一套，但是拷貝游戲時(shí)由于硬件本身的限制，游戲總會(huì)有那么一點(diǎn)小變化，我們身體里的每個(gè)細(xì)胞，拿到游戲后玩的方式都不一樣。如今，我們已經(jīng)可以利用工具把游戲化為基本組成——二進(jìn)制的一長(zhǎng)串0與1。但是我們真正想拿到的，其實(shí)是為每個(gè)人量身打造的“游戲攻略”。

問(wèn)題是，我們對(duì)于這套游戲編程的方法還在猜測(cè)階段，而每一個(gè)改動(dòng)，都可能影響游戲后面的流程。有時(shí)候我們拿掉一小段代碼，游戲就不能啟動(dòng)。有時(shí)我們想把正確的代碼放回去，卻發(fā)現(xiàn)游戲變成了電腦病毒……基因之間的互相調(diào)控，基因一加一大于二的“上位性效應(yīng)”，后天的各種表觀修飾，以及一個(gè)基因在不同發(fā)育階段，不同環(huán)境壓力里的“時(shí)好時(shí)壞”……我們知道得越來(lái)越多，也一天天發(fā)現(xiàn)，最終的攻略必然會(huì)比我們?cè)A(yù)想的復(fù)雜得多。又因?yàn)槊恳惶住坝螒颉倍紡涀阏滟F，每一個(gè)修改也就更加重逾千斤。如果我們?cè)缭缯业搅艘l(fā)“肌萎縮側(cè)索硬化癥”的所有遺傳因素，產(chǎn)前篩查會(huì)不會(huì)讓史上最杰出的大腦之一，斯蒂芬·霍金因此失去了出生的機(jī)會(huì)？一個(gè)生命所能放出的光芒，可以被潛在的疾病直接限定嗎？

羅伊·阿瑪拉（ Roy Amara）曾提出一個(gè)科技發(fā)展的阿瑪拉定律，“我們常會(huì)過(guò)高估計(jì)新技術(shù)可能造成的短期影響，也常會(huì)忽視新技術(shù)可能帶來(lái)的長(zhǎng)期效益?！被ヂ?lián)網(wǎng)就是一個(gè)非常典型的例子，從1965年開(kāi)始出現(xiàn)雛形，然后是30年的緩慢積累，個(gè)人電腦普及后，才迎來(lái)20年的井噴。而人類基因組研究如今不過(guò)才走了20年，現(xiàn)在就對(duì)它“失望”可能為時(shí)尚早。信號(hào)通路固然錯(cuò)綜復(fù)雜，但許多前所未有的如一些針對(duì)RNA的新藥已經(jīng)進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段。而復(fù)雜性對(duì)于我們這群天然擁有好奇心的裸猿來(lái)說(shuō)，或許只是邁入新紀(jì)元前的又一個(gè)小小挑戰(zhàn)而已。

對(duì)于個(gè)人來(lái)說(shuō)，現(xiàn)在開(kāi)始了解自己的風(fēng)險(xiǎn)因素，和醫(yī)生討論適合自己的健康管理辦法或許是個(gè)保守但不壞的選擇。盡管還沒(méi)給自己測(cè)序，但家族病史已經(jīng)讓我成了乳腺癌和直腸癌的高風(fēng)險(xiǎn)人群，于是我不抽煙，節(jié)制飲酒，努力運(yùn)動(dòng)，雖然天生無(wú)肉不歡，但食譜里綠意盎然，生育孩子或者冷凍卵子的選擇也得排上日程，免得需要“揮淚斬卵巢”時(shí)代價(jià)過(guò)高。