腫瘤分類有很多方法，按照良性、惡性程度可以分為1期、2期、3期、4期;按照是否轉移可以分為原位腫瘤和轉移性腫瘤;

按照發(fā)生部位分為肺癌、直腸癌、肝癌等等。

而最近科學界又搞出了一個新的分類:“熱腫瘤”和“冷腫瘤”。難道不同腫瘤還有不同溫度嗎?

“冷熱腫瘤”乍聽起來有點像是中醫(yī)里面的“陽盛陰虛”的說法，但這是地道的西方癌癥研究領域中出現(xiàn)的新名詞。

熱和冷，其實反映的是一個腫瘤里面包含免疫細胞的多少。和大家想象的不同，腫瘤不是一大團癌細胞無規(guī)則聚集在一起，而是一個復雜的系統(tǒng)，里面不僅僅有癌變的細胞，還有很多共生的正常細胞，比如血管細胞、免疫細胞等，正常細胞和癌細胞之間相互作用、互相影響。

免疫細胞就是常見的、與癌細胞共生的正常細胞類型。如果癌細胞周圍的免疫細胞多，那這個腫瘤就是熱腫瘤，反之則是冷腫瘤。

我們之所以關心癌細胞的冷熱，是因為現(xiàn)在很受追捧的“免疫檢驗點抑制劑”對“熱腫瘤”有用，而對“冷腫瘤”基本無效。

為什么有“熱腫瘤”和“冷腫瘤”之分?為什么有些腫瘤中有免疫細胞，有些沒有?腫瘤的發(fā)生一定需要躲開免疫細胞的監(jiān)控。

一般有兩種情況，第一種是腫瘤細胞裝正常細胞裝得特別好，隱藏得很深，免疫細胞完全沒有發(fā)現(xiàn)異常，在顯微鏡下看，這類腫瘤中間往往沒有免疫細胞的影子，這就是“冷腫瘤”;

第二種情況是腫瘤細胞沒有裝，免疫細胞已經識別并包圍了腫瘤細胞，但腫瘤細胞進化過程中啟動了免疫抑制，阻止了免疫細胞殺死癌細胞。如果我們在顯微鏡下面看這類腫瘤，會發(fā)現(xiàn)腫瘤中其實有很多“充滿正義感”的免疫細胞，但它們沒能發(fā)揮作用，這就是“熱腫瘤”。

對“熱腫瘤”患者使用免疫檢驗點抑制劑療法，就會幫助已有的免疫細胞啟動，起到殺傷并清除癌細胞的效果。而對“冷腫瘤”，由于免疫細胞根本就不認識腫瘤細胞，啟動免疫系統(tǒng)也沒用，因此免疫療法效果很差。

這就像社會上的流氓有兩種，一種隱藏得很好，外界看起來完全是善良人士，比如華山派掌門人岳不群先生，大家根本就認不出來;另一種則是地方一霸，比如西門慶大官人這種，和官府勾結，大家都知道是壞蛋，卻也拿他沒辦法，但是這個時候如果中央反腐，從外省調個紀委書記過來，千夫所指之下，西門慶就得完蛋!

冷腫瘤就像岳不群，熱腫瘤就像西門慶，現(xiàn)在的免疫療法只能搞定西門慶，暫時拿岳不群沒辦法。

那什么東西決定腫瘤細胞是否能被免疫細胞識別呢?

免疫細胞（這里特指T細胞）絕對是“外貌協(xié)會”的:它們特異性地識別和殺死細胞，主要靠的是這個細胞表面呈現(xiàn)的特征。我以前文章說過，癌癥是內源性疾病，癌細胞在絕大多數(shù)方面和正常細胞長得非常像，雖然我們知道它有問題，但免疫細胞要靠外表差異找出癌細胞來還真不容易。

但如果能滿足兩點，免疫細胞就能特異識別癌細胞:

①如果癌細胞里面有一些突變基因制造出了突變蛋白;②如果突變蛋白片段被呈現(xiàn)到了細胞表面。

這個呈現(xiàn)過程由“抗原呈現(xiàn)細胞”完成，癌細胞自己和它周圍別的細胞都可以呈現(xiàn)癌細胞的突變蛋白片段，這個免疫生物學有點復雜，大家不用太糾結，只需要記住有兩個關鍵步驟:要有突變蛋白，突變蛋白得呈現(xiàn)到細胞表面。

可惜，絕大多數(shù)的癌癥突變都不會造成突變蛋白，而絕大多數(shù)突變蛋白都不會被呈現(xiàn)到細胞表面，因此免疫細胞識別癌細胞基本靠碰運氣。最近的研究表明，一個癌細胞平均要有100多個突變，才會出現(xiàn)一個能被免疫細胞識別的表面特征。這就讓癌細胞能否被識別成了概率問題:癌癥細胞的突變數(shù)量比較越多，機會就越大!

知道了這個，大家就會更明白為什么免疫療法對吸煙肺癌患者的效果更好，因為抽煙肺癌患者的癌細胞平均突變超過了200個，有些還高達1000多個，所以抽煙的肺癌患者體內的免疫細胞很可能已經能夠識別并包圍了癌細胞，只是平時被抑制住了。

于是也可以推論吸煙患者中的肺癌很大一部分都是“熱腫瘤”，而這些患者很可能是現(xiàn)在免疫療法的最大受益者。

相反，對兒童癌癥或者不抽煙的肺癌患者，腫瘤的突變數(shù)目少，很多都是“冷腫瘤”，因此目前免疫療法對他們效果可能有限，而更適合用靶向藥物。

最后要說明一下，腫瘤的“冷熱”并不是決定免疫療法效果的唯一因素。現(xiàn)在的免疫療法只對20%左右的吸煙肺癌患者有效。一方面不是所有吸煙肺癌都是“熱腫瘤”，另外由于不知道的原因，現(xiàn)有的免疫療法也不是對100%的“熱腫瘤”都有用。

雖然對20%的晚期吸煙肺癌患者有效已經是個非常大的突破，但顯然我們在和癌癥做斗爭中還有很長的路要走。

除了“良、惡”之分，腫瘤還有“冷、熱”之別。
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這一分類主要依據腫瘤微環(huán)境中的T細胞多與少，具體而言就是：“熱”腫瘤中癌細胞的周圍會聚集不少免疫細胞，包括T細胞、巨噬細胞等，但是這些浸潤性T細胞會受到腫瘤的抑制，從而無法發(fā)揮抗癌作用；“冷”腫瘤則相反，沒有或者只有很少的免疫細胞，這主要是因為這類腫瘤很狡猾，善于武裝自己，從而躲避了免疫系統(tǒng)的靠攏。
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在免疫治療中，腫瘤的“冷熱”與否似乎很關鍵。已有研究揭示，充滿T細胞的“熱”腫瘤對免疫療法更為敏感。以黑色素瘤為例，熱腫瘤更能響應免疫療法，但是40-50％的黑素瘤是冷的，這使得免疫系統(tǒng)無法偵別，從而無法獲益于免疫療法。
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而且，科學家們目前無法區(qū)分黑色素瘤的冷熱。很顯然，這局限了更個性化的免疫療法。

背后的關鍵基因

進一步研究發(fā)現(xiàn)，這一關聯(lián)主要與NFKBIE特定的突變有關。NFKBIE是NF-kB的負調控因子。同時，在響應免疫療法的腫瘤中，研究團隊發(fā)現(xiàn)了特有的G34E突變，它負責清除NF-kB的限制因子，從而確保該信號通路的活躍。

當NF-kB被激活后，這一轉錄因子會進入細胞核，在其中上調CD83基因的表達。“我們認為，正是CD83增強了腫瘤對免疫治療的反應性?！?Carol Amato解釋道，CD83可能會在腫瘤細胞表面呈現(xiàn)抗原，促使免疫系統(tǒng)“看得見”。
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當人為上調NFKBIE G34E突變后，結果顯示，NF-kB信號增加了。
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Carol Amato總結道，即便不考慮癌癥突變負擔，這些特定的基因突變同樣可以幫助醫(yī)生預測哪些黑色素瘤患者會響應PD-1抗體，哪些患者不會。

自2014年9月FDA加速批準第一個PD-1免疫檢查點抑制劑用于二線治療黑色素瘤以來，至今已有5個PD-1/PD-L1抑制劑（帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿特珠單抗、Avelumab和Durvlumab），共獲批用于非小細胞肺癌、尿路上皮癌等12種實體瘤和所有微衛(wèi)星高不穩(wěn)定性（MSI-H）實體瘤的二/三線甚至一線治療。免疫治療已成為繼靶向治療后，腫瘤治療領域的重要進展。特別是對于沒有靶向驅動基因變異及治療靶點的患者，免疫治療的出現(xiàn)給他們帶來了新的希望。同時，臨床研究表明，腫瘤患者一旦響應免疫治療，往往能帶來長期的獲益，甚至是疾病的完全緩解。

然而，目前仍然沒有一種非常有效的單一針對PD-1/PD-L1抑制劑療效預測的分子標志物。 FDA批準用于指導免疫治療患者篩查的biomarker中， PD-L1表達陽性患者的免疫治療有效率仍然很低（除淋巴瘤外，客觀緩解率ORR介于10%~40%）。

對于MSI-H實體瘤而言，PD-1/PD-L1抑制劑治療的有效率達到53%，但由于除子宮內膜癌、胃腺癌和結直腸癌外，MSI-H實體瘤尤其是晚期實體瘤，占所有實體瘤中比例較低，獲益的患者有限。

分子標志物的開發(fā)

基于蛋白表達（免疫組化等檢測）、mRNA表達（RNA-seq等檢測）等多組學的免疫微環(huán)境相關的分子標志物已經在進行研究，如基于CD8A mRNA表達或CD8免疫組化的TILs水平聯(lián)合PD-L1蛋白表達水平可更好地篩選響應免疫治療的患者。

IFNγ等炎癥反應相關基因、PD-1、PD-L1、PD-L2等免疫檢查點相關基因、GZMB等T細胞primed相關基因的表達也開始在多個臨床研究中，預測抗PD-1/PD-L1治療的有效性。

由于免疫微環(huán)境的動態(tài)變化，如果能在治療過程中，連續(xù)監(jiān)測免疫微環(huán)境相關的分子標志物，可能對于免疫治療耐藥以及假性進展等有指導作用。如在阿特珠單抗的一個I期臨床試驗中，在血漿中發(fā)現(xiàn)了IL-18、ITAC和CD8+HLA-DR+Ki67+ T細胞的上升。另外，血漿CD8+PD-1+ T細胞表達也是一個潛在的非小細胞肺癌抗PD-1治療的分子標志物。