中國有約1.3億的偏頭痛患者，但長期遭到醫(yī)療界的忽視，大量患者伴有止痛藥的濫用。隨著新一代革命性療法問世，跨國藥企進入市場，偏頭痛規(guī)范化診治體系的發(fā)展能否迎來新的轉(zhuǎn)機？

如果不出意外，未來一兩年內(nèi)一批巨頭跨國藥企將在中國開展新一輪競爭，這些企業(yè)包括鼎鼎大名的輝瑞、諾華、禮來、梯瓦......賽道是偏頭痛，一個在中國擁有1.3億患者的市場。

2023年6月，梯瓦公司的偏頭痛預(yù)防藥——靶向CGRP抑制劑在粵港澳大灣區(qū)獲批。自去年7月起，輝瑞、諾華、禮來、靈北的同類產(chǎn)品均在大灣區(qū)或海南博鰲樂城完成中國首例給藥，其中一些已正式在國內(nèi)申請上市受理。
中國是全球偏頭痛患病人數(shù)最多的國家。每當疼痛劇烈發(fā)作，自行服用對乙酰氨基酚、布洛芬等止痛藥是多數(shù)患者的救命稻草，但非特異性止痛藥不僅可能有一些胃腸道副作用，長期使用也會耐藥。原來一片止痛藥10分鐘后就神清氣爽，再后來兩片、三片，半個多小時后效果仍舊乏善可陳。
CGRP（降鈣素基因相關(guān)肽）靶向藥則是最新一代的偏頭痛治療/預(yù)防藥物，全球首個產(chǎn)品于2018年上市。根據(jù)IQVIA Forecast Link 數(shù)據(jù)，2019年前全球偏頭痛藥年銷售額僅為22億美元，而隨著CGRP類藥物問世，預(yù)測2026年將達到132億美元。
但相比新藥可能帶來的‘絕對療效’提升，中華醫(yī)學會疼痛學分會頭面痛學組副組長，上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師李焰生對“醫(yī)學界”表示，“過去我們在偏頭痛領(lǐng)域的醫(yī)療服務(wù)供給是一個‘災(zāi)難’”，他更期待伴隨市場擴充，醫(yī)藥臨床和產(chǎn)業(yè)結(jié)合，能推動國內(nèi)偏頭痛診治體系的建設(shè)。
革命性的“偏頭痛藥”
作為一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，全球大約有13億偏頭痛患者，根據(jù)2022版《中國偏頭痛診治指南》的描述，臨床特征是反復(fù)發(fā)作性的、多為單側(cè)的中重度搏動性疼痛，常伴有惡心、嘔吐、畏光和畏聲。
我國18歲以上人群的年患病率約9.3%，女性患病率是男性的2-3倍。偏頭痛并不是什么罕見的疑難雜癥，甚至因“不致死”“痛就痛了”而長期不被社會重視，但若按“傷殘損失健康生命年”計算，2019年《柳葉刀》的流調(diào)表明，偏頭痛疾病負擔在人類全部疾病中排名第二。
“假設(shè)你能活到正常壽命，但頭痛發(fā)作起來，就和癱瘓一樣什么事都做不了，一共累計損失了多久正常的人生，就是所謂的健康壽命損失年?！崩钛嫔f，“一般從十幾歲就開始，頭痛可能反復(fù)發(fā)作到約六十歲，對女性來說，絕經(jīng)期后偏頭痛的發(fā)作頻次才會逐漸減少?！?/span>
目前偏頭痛的發(fā)病機制仍不明確，沒有任何辦法能根治，治療主要集中在急性期止痛和預(yù)防發(fā)作。急性期止痛以布洛芬、對乙酰氨基酚等非特異性治療，以及曲坦類等藥物為主，“除了部分患者對止痛藥不敏感、可能耐藥，若頭痛周期性頻發(fā)，比如一周兩次以上，反復(fù)用藥還會導(dǎo)致‘藥物過度使用性頭痛(MOH)’，惡性循環(huán)?！崩钛嫔f。
未被滿足的醫(yī)療需求催生了巨大的市場，藥企自然也不會錯過這個機會，近年來，以CGRP為靶點的新一代偏頭痛預(yù)防藥在海外接連問世。作為一種由大腦三叉神經(jīng)痛覺感受纖維末梢釋放的蛋白質(zhì)，CGRP參與了神經(jīng)系統(tǒng)里疼痛傳遞的過程，目前被認為是治療偏頭痛的最佳靶點。
中國人民解放軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師董釗告訴“醫(yī)學界”，從機理發(fā)現(xiàn)、動物試驗到進入人體，關(guān)于CGRP靶點的研發(fā)歷經(jīng)30余年，直到藥物最終上市，“可以說是偏頭痛領(lǐng)域的劃時代產(chǎn)品?！?/span>
2018年5月，由安進和諾華共同開發(fā)的首個CGRP受體單抗Erenumab獲美國FDA批準，臨床數(shù)據(jù)顯示，對平均每月偏頭痛發(fā)作8.3次，且已接受過2-4種預(yù)防性藥物均治療失敗的患者，用Erenumab進行預(yù)防性用藥，相比安慰劑組頭痛發(fā)作次數(shù)減少了3.2至3.7天。
藍海就此正式打開，百億美金的市場同時伴隨著火藥味。2018年至2022年間，全球共有8款相關(guān)藥物上市，期間還引發(fā)了一系列跨國藥企間的專利權(quán)訴訟糾紛。去年5月10日，輝瑞更是豪擲116億美元，收購生物醫(yī)藥公司Biohaven，拿下藥物Nurtec ODT，這是目前唯一能口服、同時用于急性期治療和預(yù)防的CGRP偏頭痛產(chǎn)品。
正面交鋒也在開展，今年6月19日，禮來宣布旗下藥物Emgality與輝瑞的Nurtec ODT頭痛緩解情況相似，在主要臨床終點上未能勝出。更早前，艾伯維的Ubrelvy則在頭對頭試驗中敗北Nurtec ODT。
李焰生指出，對于使用老一代預(yù)防藥有效的患者，新藥還能否帶來更“巔峰性的療效”需更多觀察?！暗搜a充治療，它們最大的優(yōu)勢包括給藥頻率低，只需月度或季度，且安全性非常好。傳統(tǒng)的偏頭痛預(yù)防藥物主要包括鈣離子拮抗劑、抗癲癇藥、抗抑郁藥、β受體阻滯劑等，也有一定效果，但需每日服藥，同時因耐受性差、禁忌癥等始終難以大范圍使用。”

相比老一代藥物，臨床試驗顯示，CGRP類藥物輕度和暫時的不良事件主要包括注射部位皮疹、便秘、惡心等。長期隨訪中，CGRP 單抗也在心血管系統(tǒng)中顯示出良好的安全性，同時不會影響肝功能。
“對于那些頻繁吃止痛藥，嘗試‘老藥’預(yù)防治療也都失敗的患者，后續(xù)再用CGRP類藥物仍有明顯療效，這相當于給臨床治療增添了一張‘王牌’。”李焰生說。
一年藥費5萬以上，新藥能在國內(nèi)普及嗎？
一位熟悉該領(lǐng)域的藥企市場部人士對“醫(yī)學界”透露，至少已有3家上述藥企開始在中國招募CGRP項目的商業(yè)化團隊?！叭绻皇怯行判墨@批，藥企一般不會過早搭建團隊，兩年內(nèi)估計至少有兩到三個藥物會陸續(xù)上市。”
“但它們彼此間的療效差異又能大到哪去呢？”該人士分析，雖然不同藥物各有優(yōu)缺，適應(yīng)癥也有微小差異，但總體處于“同一量級”?！罢l能最早在國內(nèi)獲批，誰就具有先手優(yōu)勢，率先準入醫(yī)院，開展患者教育等一系列活動，搶占市場?！?/span>
在全球市場上，2020年銷售額最高的兩款CGRP藥分別來自諾華/安進和禮來，分別為5.42億美元和3.63億美元，均為2018年首批上市的產(chǎn)品。
而輝瑞的Nurtec ODT盡管2020年中旬才獲批，但憑借可口服、同時兼顧急性期止痛和預(yù)防用藥兩大適應(yīng)癥實現(xiàn)彎道超車，在2022年第四季度銷售額一舉達到2.13億美元，位居第一?！跋啾刃枰蜥樀膯慰?，可以口服且覆蓋更廣疾病譜的藥一定會有更大的市場優(yōu)勢?！痹撊耸空f。
但這一切的前提，都是在不考慮價格的情況下。目前全球的8款相關(guān)藥物包括4款注射型單抗，3款口服類藥物和1款鼻噴霧劑。其中，八粒裝的Nurtec ODT口服藥海外市場價約為941美金，單粒服用，可用于急性期偏頭痛的緩解，預(yù)防性治療則需每隔一日服用一次；Emgality的發(fā)售價是單次注射627美金，和其他單抗類CGRP一樣，用于預(yù)防性治療，每月注射一針。
《中國偏頭痛診治指南》也指出，因CGRP或其受體的單克隆抗體價格昂貴，目前己上市的國家均對其臨床應(yīng)用設(shè)有嚴格的適應(yīng)證。具體預(yù)防性治療方案，應(yīng)根據(jù)醫(yī)生的臨床判斷和病人的個體需求制定。這些也是在我國上市后需要進一步討論和規(guī)范的問題。
據(jù)董釗介紹，在已經(jīng)上市的海外市場，CGRP類藥物多作為偏頭痛的二線治療，適用于因副作用或禁忌癥而無法使用經(jīng)典藥物、或已嘗試所有可及藥物，但仍效果不佳的患者。
與抗腫瘤等救命藥不同，偏頭痛患者對價格高度敏感。一盒24粒裝的布洛芬售價不過30元人民幣，僅僅為了更好地“止痛”，一年要花費超5萬元人民幣，這是大多數(shù)患者難以接受，或者說根本無法負擔的。
“當越來越多同類產(chǎn)品獲批，價格戰(zhàn)必將打響。想要在這個領(lǐng)域長期發(fā)展，藥企第一件要做的事就是沖醫(yī)保，而一旦進入醫(yī)保價格就基本不止腰斬，至少砍掉60%以上。”前述藥企人士分析，中國龐大的偏頭痛人群也給了藥企充分“以量換價”的空間。
但不管是降價，還是后續(xù)進一步在臨床上證明療效優(yōu)勢、擴充適應(yīng)癥等，“沒有診斷就沒有處方”，CGRP類藥物想要在中國復(fù)制海外市場的輝煌，還要喚起患者和醫(yī)生對偏頭痛診治的重視。
根據(jù)《中國偏頭痛診治指南》的數(shù)據(jù)，中國偏頭痛患者就診率僅為52.9%，醫(yī)生正確診斷率為13.8%，且普遍存在預(yù)防性治療不足，過度使用鎮(zhèn)痛藥的情況。中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師劉中霖曾公開表示，門診中有大量患者伴有過度使用止痛片，自行加大劑量。大量患者沒有得到正規(guī)預(yù)防性治療，導(dǎo)致很多急性患者慢性化。
“尤其是在三四線城市、縣域，很多醫(yī)院都沒有專門診治偏頭痛的醫(yī)生?！崩钛嫔f，“要么直接開止痛藥，要么痛就痛了，不用藥過兩天也會好。相比腫瘤、腦卒中等，大家都覺得偏頭痛沒那么重要，長期漏診、誤診。”
雖然跨國藥企在CGRP靶點上炒得火熱，但扎堆在腫瘤、心血管等賽道的本土企業(yè)似乎并不看好“偏頭痛預(yù)防”。新藥開發(fā)成本高，在不成熟的市場中進行患者教育更是需要花費大量時間和經(jīng)濟成本，這塊超100億美元的市場蛋糕中鮮有國內(nèi)參與者。
截至目前，本土企業(yè)僅有君實生物的JS010在今年3月18日宣布獲批臨床試驗，用于成人偏頭痛的預(yù)防性治療。博安生物也曾有布局，旗下產(chǎn)品TS1903此前預(yù)計在2021年第二季度申報臨床試驗，但自2019年公司被綠葉制藥收購至今，這一管線再無下文。
1.3億偏頭痛患者的契機

直到2010年，我國才有了第一個真正意義上的“偏頭痛流行病學調(diào)查數(shù)據(jù)”。在一項與世界衛(wèi)生組織合作的項目中，我國18至65歲原發(fā)性頭痛發(fā)病率為23.8%，最常見的兩種頭痛是緊張性頭痛（10.77%）和偏頭痛（9.3%）。
很長一段時間里，偏頭痛被當作一種癥狀，而非疾病進行診治。“我們當時調(diào)查發(fā)現(xiàn)，80%以上的患者反饋曾被醫(yī)生診斷為頭痛。但腫瘤、高血壓、感冒、疲勞或醉酒，各類原因都可能引發(fā)疼痛，光診斷頭痛等于沒診斷。”李焰生說。
“既然醫(yī)生不重視，過去大量病人要么就熬著，要么依靠生活經(jīng)驗，有的說喝一杯咖啡、睡一覺，或者去戶外轉(zhuǎn)一圈能好一些，也有人不停換止痛藥，造成藥物濫用，各種疼痛管理手段亂七八糟。”李焰生說。
事實上，偏頭痛的診治并非難事，但要求醫(yī)生要對疾病進行耐心的管理。在李焰生的神經(jīng)內(nèi)科門診，患者會被要求寫頭痛日記，通過對疼痛發(fā)作規(guī)律、藥物使用后的效果進行長期跟蹤，以此找到誘因盡量去避免，或調(diào)整用藥方案。
“絕大多數(shù)患者的問題在基層醫(yī)療系統(tǒng)就能解決?！崩钛嫔Q，在《中國偏頭痛診治指南》中，偏頭痛的分類、鑒別診斷，治療指征以及藥物推薦都有明確標注，“但現(xiàn)在社區(qū)沒能接起這塊需求，患者一窩蜂來三甲醫(yī)院。大醫(yī)院的醫(yī)生又看不上這個領(lǐng)域，比如神經(jīng)內(nèi)科，有專攻卒中的、腫瘤的……但鮮有醫(yī)生重視偏頭痛。”
要扭轉(zhuǎn)局面，在李焰生看來，新藥的陸續(xù)上市或是一個契機。
除了CGRP靶點，去年1月，全球首個5-HT1F受體激動劑拉米地坦也在中國獲上市申請受理。與安慰劑相比，臨床試驗顯示服藥2個小時后患者頭痛完全消失的比例顯著提高，惡心、畏聲畏光等癥狀也明顯消失。
“包括中華中醫(yī)藥學會疼痛學分會，中國醫(yī)師學會神經(jīng)內(nèi)科分會等學術(shù)機構(gòu)中在內(nèi)，大家在偏頭痛領(lǐng)域已經(jīng)呼吁了20多年，但始終進展緩慢?！崩钛嫔J為，現(xiàn)在新藥引發(fā)的關(guān)注、企業(yè)的介入相當于釋放了“外部力量”，“依賴醫(yī)藥協(xié)作，無論是患者教育、學術(shù)推廣，還是調(diào)動醫(yī)生積極性、組建配套的診治系統(tǒng)，都有助于推動偏頭痛領(lǐng)域的發(fā)展?！?/span>
董釗同樣表示，相比藥物的迭代，建立患教組織等配套支持體系及平臺，對我國偏頭痛診治的發(fā)展更為意義深遠。
2022年，由中國研究型醫(yī)院學會頭痛與感覺障礙專委會和中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會主導(dǎo)開展的“中國頭痛防控基地及體系建設(shè)” 正式啟動，目前已初步在全國納入92家醫(yī)院，形成了以“頭痛專家委員會-頭痛中心-頭痛門診”為架構(gòu)的三級頭痛防控網(wǎng)絡(luò)，并系列開展頭痛醫(yī)師培訓(xùn)項目。
“傳統(tǒng)理念里疼痛似乎不是一件大事，甚至還會將‘耐痛’和‘意志力’掛鉤。”董釗說，但正如在2001年世界衛(wèi)生組織將疼痛列為第五大生命體征，“和治療諸多嚴重的疾病一樣，免除疼痛也是患者的基本權(quán)利，應(yīng)該隨著社會發(fā)展得到不斷普及?！?/span>