我們再次對小白鼠灌胃別嘌醇11天，劑量是20mg/kg，相當于75kg成年人服用150mg；在采血前一天，使用代謝籠收集了小白鼠在24小時內產(chǎn)生的尿液。

檢測結果顯示，給藥組與正常組相比，尿量增加了1.10倍。給藥組的尿液中尿酸濃度下降了65.5%、次黃嘌呤濃度增加了20.7%，黃嘌呤的濃度增加了10.1倍。

次黃嘌呤的24小時排泄量增加了1.5倍，黃嘌呤的24小時排泄量增加24.3倍！

小鼠的血液樣本檢測結果顯示，別嘌醇組與正常組相比，灌胃別嘌醇1小時之后，血清尿酸降低了99.6%，次黃嘌呤和黃嘌呤分別升高了5.20倍和1.29倍。

腎臟勻漿檢測結果顯示，別嘌醇組與正常組相比，黃嘌呤含量增加了6.4倍。

解剖結果顯示，灌胃別嘌醇組腎臟發(fā)生肉眼可見病變的概率是8/10，病變程度越強的腎臟，其勻漿中黃嘌呤含量越高。

病理切片結果顯示：部分腎臟出現(xiàn)腎間質炎性細胞浸潤，遠端腎小管擴張，管腔增大，腎小管上皮細胞空泡化并有細胞壞死脫落到管腔中，內部刷狀緣結構消失等病理特征。

簡言之，灌胃別嘌醇過后，小鼠排尿量增加，血液和尿液中的次黃嘌呤和黃嘌呤濃度大幅升高，這兩種嘌呤的排泄總量也增加。腎臟中黃嘌呤濃度大幅升高。這些實驗數(shù)據(jù)顯示，灌胃別嘌醇引起小鼠的腎臟損傷，與黃嘌呤在體內的增加有關。

接下來我嘗試解析一下別嘌醇導致腎損傷的原因和機理中的一部分。

先說結論和觀點——有種腎虧不是被掏空，而是被撐爆。和非布司他很類似，別嘌醇降尿酸的同時導致了次黃嘌呤和黃嘌呤的濃度大幅升高，排泄總量大幅增加，加重了腎臟的工作負擔；而且黃嘌呤結晶沉積在腎臟里面，堵塞和損壞腎小管。

然后，我展開分析。首先，我們來看幾個數(shù)據(jù)，灌胃別嘌醇組的小鼠；24小時尿液中黃嘌呤濃度為601.6μmol/L，超過黃嘌呤的溶解度30%以上，而這只是一個平均值，峰值濃度會更高。在其腎臟中，每克組織含有黃嘌呤高達286.7微克，超過溶解度至少260%。這種過飽和狀態(tài)就增加了結晶和沉積的概率。

小鼠的腎臟病變，就是從黃嘌呤在腎小管內結晶開始，逐步演變?yōu)槎氯驌纹颇I小管，腎功能因此而受損。

切片中看到的腎小管管腔增大，其擴大的空隙，就是黃嘌呤結晶沉積所在的位置。而此時，給藥組的血清黃嘌呤濃度為59.1μmol/L，遠沒到飽和濃度；這個現(xiàn)象需要特別注意和警惕。因為這與尿酸的表現(xiàn)完全不同，通常臨床上認為，高尿酸患者的血尿酸濃度超過飽和濃度420μmol/L，才可能結晶。由此可見，黃嘌呤比尿酸更容易在體內形成結晶，并在臟器內沉積，對身體的危害更大。

換一個角度可以看到，與正常組相比，灌胃別嘌醇組的小鼠尿液中，次黃嘌呤和黃嘌呤的總排泄量分別增加了1.5倍和24.3倍，它們大幅加重了腎臟的工作負荷。于此同時，尿酸的總排泄量略有降低。

接下來的角度是，正常組的血清和尿液中，次黃嘌呤濃度分別為4.4μmol/L和118.7μmol/L；黃嘌呤濃度分別為25.8μmol/L和54.1μmol/L；尿酸的濃度分別為30.5μmol/L和669.2μmol/L。由此可見，生命有機體，特別是腎臟，對尿酸的耐受能力高于黃嘌呤和次黃嘌呤。

除了以上和非布司他一樣的黃嘌呤結晶導致的腎臟損傷，別嘌醇還有其自身的特點。別嘌醇本身及其代謝產(chǎn)物也會引起腎臟損傷：別嘌醇與次黃嘌呤結構非常相似，經(jīng)肝臟代謝生成氧嘌醇，兩者完全經(jīng)由腎臟排泄，腎臟負擔相對更高。

腎功能不全時，氧嘌醇半衰期延長，排出量減少，堆積量增加，難以被消除，我們在腎臟勻漿中檢測到了氧嘌醇，而且發(fā)現(xiàn)，氧嘌醇含量越高的樣本，其腎臟病變程度越深。

所以，別嘌醇導致的腎臟損傷來自兩個方面，除了XOD抑制劑固有的黃嘌呤沉積導致的損傷，還有別嘌醇自身代謝引起的損傷。

好了，關于別嘌醇就聊到這里，bye?bye。