根據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》第二十八條的規(guī)定，體外診斷試劑臨床評價是指申請人或者備案人通過臨床文獻資料、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、臨床試驗等信息對產(chǎn)品是否滿足使用要求或者預(yù)期用途進行確認的過程[1]。管理辦法的制定引入了IMDRF（原GHTF全球醫(yī)療器械協(xié)調(diào)工作組）對醫(yī)療器械臨床管理的新概念和思路，其中臨床文獻資料、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、臨床試驗都是獲取臨床數(shù)據(jù)的形式，從而提供臨床證據(jù)。

臨床評價是數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)鑒別、數(shù)據(jù)分析的一個過程，然而由于體外診斷試劑的原材料、工藝、方法學(xué)的差異，導(dǎo)致同品種不同廠家的產(chǎn)品很難通過臨床文獻、經(jīng)驗數(shù)據(jù)進行比對，即無法證明產(chǎn)品的等同性。因此，在我國體外診斷試劑的現(xiàn)行法規(guī)下，臨床評價是指提供臨床證據(jù)的過程或形式，目前提供臨床證據(jù)的形式只有2種途徑，即通過臨床機構(gòu)進行的臨床試驗和申請人自行選擇符合要求的單位進行的非臨床試驗的臨床評價。本文主要針對需要進行臨床試驗的臨床評價情況進行討論。

1.臨床評價方式

國家藥監(jiān)局通過制定并適時調(diào)整《免于進行臨床試驗的體外診斷試劑目錄》來劃分產(chǎn)品的臨床評價途徑。值得注意的是，免臨床目錄中的產(chǎn)品并不一定可以免于臨床試驗：①根據(jù)免臨床的目錄的規(guī)定，預(yù)期用途為患者自測或新生兒檢測相關(guān)的產(chǎn)品，不屬于免于進行臨床試驗的產(chǎn)品范圍。②在免臨床目錄，但預(yù)期用途與目錄中的預(yù)期用途相差大或為全新的方法學(xué)，則亦不屬于免臨床試驗范圍[2]。

2018年1月，國家藥品監(jiān)督管理總局組織制定并發(fā)布了《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》，此指導(dǎo)原則為申請人增加了一個臨床試驗數(shù)據(jù)的補充形式，但應(yīng)充分考慮技術(shù)審評要求、受試人群及臨床試驗條件的差異，并在提交境外臨床試驗數(shù)據(jù)前，與審評部門進行充分溝通，對數(shù)據(jù)的科學(xué)性、充分性等作出判斷，以確定是否可用于此次臨床試驗數(shù)據(jù)的補充[3]。

2.臨床機構(gòu)的選擇

為了鼓勵更多醫(yī)療機構(gòu)參與醫(yī)療器械臨床試驗，釋放臨床資源，增加臨床試驗機構(gòu)的數(shù)量，更好地滿足醫(yī)療器械臨床試驗的需求，鼓勵醫(yī)療器械產(chǎn)品創(chuàng)新、促進醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展，原國家食品藥品監(jiān)管總局和原國家衛(wèi)生計生委聯(lián)合發(fā)布了《醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)條件和備案管理辦法》。根據(jù)《總局辦公廳關(guān)于做好醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)備案工作的通知》（食藥監(jiān)辦械管[2017]161號），自2019年1月1日起，醫(yī)療器械（包括體外診斷試劑）臨床試驗申辦者應(yīng)當選取已經(jīng)在備案系統(tǒng)備案的醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)，其中的特殊要求為對于列入需進行臨床試驗審評項目的第三類產(chǎn)品需要臨床機構(gòu)為三級甲等醫(yī)院，主要研究者應(yīng)參加過3個以上醫(yī)療器械或藥物臨床試驗。除了對臨床機構(gòu)的資質(zhì)有明確規(guī)定外，申請人還應(yīng)考慮臨床機構(gòu)的能力，如擬評價的項目開展情況，是否有充足的樣本來源，被考核試劑、對比試劑及配套設(shè)備，是否經(jīng)過了此項目的室間質(zhì)評等。

3.比對產(chǎn)品/對比方法的選擇

無論是需要進行臨床試驗、還是免于進行臨床試驗的臨床評價，都會面臨選擇何種比對試劑或參考方法進行比較。體外診斷試劑在進行臨床試驗時一般采用被考核試劑與臨床參考標準和/或已上市同類產(chǎn)品進行比較研究的方法，評價被考核試劑的臨床性能，為該產(chǎn)品安全性、有效性的確認提供科學(xué)有效的臨床證據(jù)。

對于非新研制產(chǎn)品，可選擇與已上市同類產(chǎn)品進行比對?！耙焉鲜型惍a(chǎn)品”指的是境內(nèi)批準上市的同類產(chǎn)品。這類產(chǎn)品在選擇時首先應(yīng)考慮可比性，可比性是進行臨床比對的前提，而可比性一般指方法學(xué)不低于待評價產(chǎn)品或與待評價產(chǎn)品較為接近的，溯源性相同，參考區(qū)間相近的產(chǎn)品，除此之外還應(yīng)考察比對產(chǎn)品與待評價產(chǎn)品是否具有相同的預(yù)期用途（樣本類型、目標人群、臨床判斷）。而對于聯(lián)檢類產(chǎn)品，或涉及多個指標同時檢測的產(chǎn)品，如自身抗體譜類產(chǎn)品，如比對產(chǎn)品不足以涵蓋申請產(chǎn)品的項目時，可以考慮增加另外的比對產(chǎn)品，使得比對產(chǎn)品的總體檢測項目涵蓋申請產(chǎn)品。

總局辦公廳關(guān)于規(guī)范醫(yī)療器械產(chǎn)品分類有關(guān)工作的通知中指出新研制產(chǎn)品是指未在我國境內(nèi)上市的全新產(chǎn)品，與已上市產(chǎn)品相比，產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、使用部位或技術(shù)特點、預(yù)期目的等發(fā)生了影響產(chǎn)品分類的實質(zhì)性變化[4]。這類產(chǎn)品應(yīng)與臨床“金標準”進行比對。對于目前臨床上沒有可參照的臨床參考標準或現(xiàn)有臨床參考標準不能全面評價產(chǎn)品臨床性能的情況，臨床試驗設(shè)計時，在確認被測物臨床檢測意義的前提下，還應(yīng)依據(jù)現(xiàn)有臨床實踐和理論基礎(chǔ)選擇適當?shù)膶嶒炇曳椒ㄟM行檢測性能評價，與臨床公認的、標準化的實驗室參考方法進行對比試驗。如果有境外已批準上市的同類產(chǎn)品，應(yīng)謹慎選擇。比如國內(nèi)產(chǎn)品上市前的注冊認證與歐盟等國家的認證體系不同，對產(chǎn)品的風(fēng)險分類及管理要求存在差異，不能單純以取得歐盟CE認證為依據(jù)而作為比對產(chǎn)品，要仔細分析比對產(chǎn)品是否具有相同的預(yù)期用途，且該產(chǎn)品經(jīng)過了充分的性能驗證和確認。實驗室檢測過程中可實現(xiàn)良好的質(zhì)量控制，并被臨床廣泛認可能夠用于相關(guān)標志物檢測，則該產(chǎn)品亦可將實驗室檢測方法用作對比方法。

4.樣本的選擇及要求

體外診斷試劑的臨床試驗或免于臨床試驗的臨床評價都涉及臨床樣本的入選，入選應(yīng)有嚴格的入組標準，并受產(chǎn)品的預(yù)期用途、性能指標等的影響。而申請人往往在樣本入選時流于形式，造成入選的樣本評價不夠充分或不相匹配。

4.1根據(jù)預(yù)期用途

所有產(chǎn)品的注冊申報資料中都應(yīng)包含對預(yù)期用途的說明，預(yù)期用途應(yīng)描述醫(yī)療器械產(chǎn)品基于何種原理機制，在臨床應(yīng)用上達到何種預(yù)期作用[5]。體外診斷試劑的預(yù)期用途是指產(chǎn)品的一般用途或功能，包括樣本類型、被測物和適應(yīng)癥等。適應(yīng)癥是指體外診斷試劑診斷、預(yù)防、預(yù)測、治療監(jiān)測或預(yù)后觀察的疾病或狀態(tài)，包括適用人群。而對于體外診斷試劑而言，預(yù)期用途從宏觀上可以分為如：①對用于早期診斷、療效監(jiān)測、預(yù)后判斷等用途的體外診斷試劑。如用于療效監(jiān)測的試劑，應(yīng)針對同一患者不同時期進行取樣；用于預(yù)后判斷的試劑，應(yīng)提供隨訪期的診斷信息。②對于試劑檢測結(jié)果有明確疾病指向的產(chǎn)品，其納入的病例應(yīng)有臨床明確診斷信息，如超敏C反應(yīng)蛋白，臨床上主要針對主要用于評價心血管疾病風(fēng)險，這時納入的樣本類型主要為具有心血管疾病的人群。再如新型冠狀病毒檢測試劑，入組人群應(yīng)為疑似人群、確診/排除病例，不應(yīng)入組無相關(guān)病例。此外入組的樣本類型應(yīng)與說明書聲稱一致，而對于涵蓋不同樣本類型的，在比對過程中還應(yīng)注意不應(yīng)超出比對試劑的樣本適用類型。

4.2根據(jù)產(chǎn)品性能

臨床試驗，也是對產(chǎn)品性能的驗證，因此納入的樣本應(yīng)盡量足夠并有效，如樣本濃度應(yīng)覆蓋整個線性范圍，并均勻分布，陽性樣本量一般要求30%~50%。根據(jù)其流行病學(xué)特征，針對發(fā)病率較低疾病的產(chǎn)品，可酌情減少陽性樣本量。此外，還應(yīng)考慮醫(yī)學(xué)決定水平處附近的樣本分布，如高敏/超敏肌鈣蛋白的臨床試驗，目前臨床上已達成共識認可高敏肌鈣蛋白在急性心肌梗死診斷的臨床應(yīng)用價值，高敏對AMI的診斷價值要優(yōu)于傳統(tǒng)cTnI，有更高的敏感度，可作為快速診斷的篩查。因此其更低的檢出限及更低的cut-off值對申請該產(chǎn)品的意義顯而易見。然而如果該產(chǎn)品檢測范圍很寬，臨床上存在很多高值的樣本，在分析cut-off值附近的醫(yī)學(xué)決定水平處的偏倚分析時，由于高值樣本對低臨界值偏倚計算過程的回歸標準誤差產(chǎn)生較大影響，最終造成低臨界值的偏倚過大，因此在入選樣本時應(yīng)考慮入選更多低值附近的樣本。由于臨床樣本成分的復(fù)雜性，產(chǎn)品對干擾物的表現(xiàn)是評價產(chǎn)品性能的重要內(nèi)容之一，應(yīng)在臨床比對過程中納入干擾樣本，關(guān)于干擾樣本的研究，美國EP7-A2做了具體的介紹，干擾的涵蓋范圍廣，包括內(nèi)源性、外源性、干擾物、基質(zhì)效應(yīng)、交叉反應(yīng)相似物、抗凝劑等，這類樣本應(yīng)在性能研究中進行還是需要在臨床試驗、比對中予以呈現(xiàn)，如需納入臨床樣本中，需要納入何種干擾，以及納入多少，至今并沒有具體的執(zhí)行標準。

4.3樣本量

一直以來體外診斷試劑臨床試驗的例數(shù)一直是個值得討論的問題。2015年發(fā)布的《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》中對例數(shù)有明確規(guī)定，然而這些僅僅是針對例數(shù)要求的一個最低要求，絕不是充足條件。體外診斷試劑臨床試驗的樣本量與多種因素相關(guān)，如產(chǎn)品的預(yù)期用途、樣本分層設(shè)計、檢測的可重復(fù)性、干擾因素、亞組間的差異性以及被測物特點，預(yù)期達到的靈敏度、特異性等，因此樣本量的估算應(yīng)該視具體產(chǎn)品而定。在《體外診斷試劑臨床試驗指導(dǎo)原則（征求意見稿）》中對樣本量已不做硬性規(guī)定，由企業(yè)自行計算滿足臨床統(tǒng)計學(xué)要求的樣本例數(shù)，這一理念的轉(zhuǎn)變更加趨于科學(xué)化。

5.數(shù)據(jù)統(tǒng)計與分析

基于臨床試驗的比對結(jié)果，建議對所有產(chǎn)生的數(shù)據(jù)進行分析，而不是簡單的羅列，對試驗中所有不一致結(jié)果均應(yīng)結(jié)合患者的流行病學(xué)背景、臨床癥狀等信息進行充分的分析。具體的統(tǒng)計方法可參照2013年8月CLSI發(fā)布的EP9-A3《用患者樣本進行方法學(xué)比對及偏移評估——批準指南；第三版》文件，首先充分運用差異圖進行數(shù)據(jù)觀察，數(shù)據(jù)具有恒定的SD還是CV，亦或是混合的模式，根據(jù)數(shù)據(jù)特點再選擇更合適的回歸分析方法，包括加權(quán)的使用，戴明回歸、PassingBablok，然后針對不同差異圖進行偏倚分析，并應(yīng)重視醫(yī)學(xué)決定水平處或參考值附近的偏倚評估。

6.小結(jié)

臨床評價是各個國家和地區(qū)推動醫(yī)療器械創(chuàng)新研發(fā)、加快產(chǎn)品上市進程中關(guān)注的共同話題。2018年中國作為IMDRF輪值主席國，積極參與了臨床評價項目的工作，借鑒汲取國外最前沿的審評理念和監(jiān)管思路，也出臺了一系列指導(dǎo)文件，比如《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》《真實世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》《免于進行臨床試驗的體外診斷試劑同品種比對技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》等，進一步使醫(yī)療器械臨床評價科學(xué)化、合理化、規(guī)范化。

作者：劉露 來源：中國醫(yī)療器械信息
單位：國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心