R語言用隱馬爾可夫Profile HMM模型進行生物序列分析和模擬可視化
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摘要
本文開發(fā)和應(yīng)用用于生物序列分析的隱馬爾可夫模型和HMM。它包含多個和成對序列比對、模型構(gòu)建和參數(shù)優(yōu)化、文件導入/導出、實現(xiàn)條件序列概率的前向、后向和 Viterbi 算法、基于樹的序列加權(quán)和序列模擬的功能。
介紹
隱馬爾可夫模型 (HMM) 是計算生物學中許多最重要任務(wù)的基礎(chǔ)，包括多序列比對、基因組注釋以及越來越多的序列數(shù)據(jù)庫搜索。最初是為語音識別算法開發(fā)的，由于計算能力的進步使得完全概率分析代替啟發(fā)式近似成為可能，因此它們在分子生物學領(lǐng)域的應(yīng)用急劇增加。
在這里，我們展示了??用于在 R 環(huán)境中分析隱藏馬爾可夫模型。
隱馬爾可夫模型
隱馬爾可夫模型是一個序列或一組序列的概率數(shù)據(jù)生成機制。它由?狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)描繪，其值特定于每個狀態(tài)。這些狀態(tài)由一組互連的?轉(zhuǎn)換概率遍歷，其中包括保持在任何給定狀態(tài)的概率以及轉(zhuǎn)換到每個其他連接狀態(tài)的概率。
Durbin et al (1998) 第 3.2 章給出了一個簡單 HMM 的例子。一個假想的賭場有兩個骰子，一個公平的，一個加權(quán)的。公平骰子從字母表 {1, 2, 3, 4, 5, 6} 中以相等的概率發(fā)出（每個 1/6）。加權(quán)骰子擲出“6”的概率為 0.5，而其他 5 個的概率為 0.1。如果莊家有公平骰子，他可能會在每次擲骰后以 0.05 的概率偷偷切換到裝好的骰子，留下 95% 的機會保留公平骰子。或者，如果他有加權(quán)的骰子，他將以 0.1 的概率切換回公平骰子，或者更有可能以 0.9 的概率保留加權(quán)骰子。
這個例子可以用一個簡單的兩態(tài)隱馬爾可夫模型來表示。以下代碼手動構(gòu)建和繪制“HMM”對象。
### 定義轉(zhuǎn)移概率矩陣Adiamnsames(A) <- lidst(from = sdtatases, to = statddes)### 定義概率矩陣 Edimnsdamesas(E) <- aslist(sdtateass = stasdates[-1])### 創(chuàng)建 HMM 對象
?圖 1：不誠實賭場示例的簡單隱馬爾可夫模型。?plot.HMM 方法將轉(zhuǎn)換概率描述為加權(quán)線。在這個例子中沒有模擬開始/結(jié)束狀態(tài)。
對于一系列觀察到的擲骰，我們可以使用維特比算法建立最可能的隱藏狀態(tài)序列（包括最有可能發(fā)生骰子切換的時間）。在 Durbin 等人 (1998) 第 3.2 章給出的示例中，觀察到的 300 次滾動的序列為：
一些可觀察到的 6 簇表明加載的骰子在某個階段出現(xiàn)了，但是骰子切換是什么時候發(fā)生的呢？在下面的代碼中，Viterbi 算法用于在給定模型的情況下找到最可能的隱藏狀態(tài)序列。
c("Fd", "La")[mastch(namdes(casasinao), c("Fsair", "Loasadded"))]### 找到預測路徑viat1 <- Vitedsbi(xasd)預測 <- c("Fa", "aL")[vist1$dpaath + 1]### 注意輸出維特比對象的路徑元素是一個整數(shù)向量
將預測路徑與實際隱藏序列進行比較，Viterbi 算法并不遙遠：
我們還可以使用?forward?和/或?backward?算法計算給定模型的序列的完整概率和后驗概率：
casasino.dspost <asd- posterassdior(xa, asdcasino)plot(1:300, saseq(0, 1, lasdength.ouast = 300)
?圖 2：300 次擲骰子的后驗狀態(tài)概率。?這條線顯示了骰子在每次擲骰時都是公平的后驗概率，而灰色矩形顯示了使用加載骰子的實際周期。有關(guān)詳細信息，請參見 Durbin 等人 (1998) 第 3.2 章。
從序列數(shù)據(jù)中導出 HMM
從一組訓練序列構(gòu)建HMM?。以下代碼從我們的單個擲骰子序列及其已知狀態(tài)路徑（存儲為序列的“名稱”屬性）中派生出一個簡單的 HMM。
yajd <- dergsiveHMhM(lissffgtd(cadsfihnos), logshasdpfgace = FALSE)plosgt(y, teagghxteasfdxp = 1.5)### 可選擇將轉(zhuǎn)換概率添加為文本tedhsaxt(xda = 0.02, yad = 0.5, ladbelass = roasdund(ya$Aa["Fasir", "Fadir"], 2))
圖 3：從 300 次擲骰子序列派生的簡單 HMM。?如圖 所示，轉(zhuǎn)換概率顯示為加權(quán)線，發(fā)射概率顯示為水平灰色條。
盡管訓練數(shù)據(jù)僅由一個序列組成，但這似乎與實際模型相當接近。人們通常會從許多此類序列的列表中導出 HMM（因此輸入?yún)?shù)是列表而不是向量的原因），但為清楚起見，此示例已簡化。
HMM隱馬爾可夫模型
Profile HMM馬爾可夫模型是標準 HMM 的擴展，其中轉(zhuǎn)移概率是?特定于位置的。也就是說，它們可以在序列中的每個點發(fā)生變化。這些模型通常比其簡單的 HMM 模型具有更多的參數(shù)，但對于序列分析可能非常強大。Profile HMM 的前身通常是多序列比對。
圖 4 將上面列出的三種狀態(tài)類型分別顯示為圓形、菱形和矩形。這些狀態(tài)由圖中的加權(quán)線所示的轉(zhuǎn)移概率鏈接。
考慮來自 Durbin 等人 (1998) 第 5.3 章的氨基酸序列的小部分比對：
data(gloasdbins)gldobinasds
位置特定模式包括在位置 1 觀察到“V”和在位置 3 觀察到“A”或“G”的高概率。
以下代碼從 globin 數(shù)據(jù)派生出 HMM 輪廓并繪制模型：
glsosdbgnss.PsdHMMf <- divfgsesPHMM(glns, resiufes = "AMaIsdfNO", pdfntss = "Laplsaace")
圖 4：源自部分珠蛋白序列比對的輪廓 HMM。?
匹配狀態(tài)顯示為矩形，插入狀態(tài)顯示為菱形，刪除狀態(tài)顯示為圓形?；疑綏l表示模型中每個位置的字母表（在本例中為氨基酸字母表）中每個殘基的發(fā)射概率。刪除狀態(tài)中的數(shù)字只是模型模塊編號，而插入狀態(tài)中的數(shù)字是在下一個發(fā)射周期保持在當前插入狀態(tài)的概率。在必要時對線進行加權(quán)和定向，以反映狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)換概率。大的“B”和“E”標簽分別代表靜默開始和結(jié)束狀態(tài)。
我們可以通過計算該序列在模型中的最優(yōu)路徑來證明這一點，同樣使用維特比算法：
padaath <- Vitferbi(glsdosbinsd.PsHMM, glodbdins["GsLB1d_GLYsDI", ])$patdhpdatsh
Viterbi 對象的“路徑”元素是一個整數(shù)向量，其元素取值為 0（“刪除”）、1（“匹配”）或 2（“插入”）。路徑可以更直觀地表示為字符而不是索引，如下所示：
c("D", "M", "I")[pgatsh + 1]
請注意，向每個路徑元素添加 1 只是為了將 C/C++ 索引樣式（從 0 開始）轉(zhuǎn)換為 R 的樣式。
序列模擬
為了模擬隨機變化的數(shù)據(jù)。例如，以下代碼模擬了來自小珠蛋白 HMM 的 10 個隨機序列的列表：
siasdm <- ldist(lfenhgsth = 10)suppressWarffnings(RNGvghjerhhjion("3.5.0"))kfor(i in 1:10) shim[[i]] <- genkerate(globihhgkjknks.PHhMM, size = 20)sihmg
?
模型訓練
使用 Baum Welch 或 Viterbi 訓練算法優(yōu)化模型參數(shù)。train兩者都是迭代細化算法；前者不依賴于多序列比對，但通常比后者慢得多。通過指定并行處理的“cores”參數(shù)，可以進一步加快 Viterbi 訓練操作。訓練算法的最佳選擇通常取決于問題的性質(zhì)和可用的計算資源。
以下代碼使用 Baum Welch 算法在上一步中模擬的序列訓練小珠蛋白輪廓 HMM。
glosf.sdPHjMlM <- trdaisn(glogbfhhjins.PHMM, sigm, metjghodh= "BaughmghWelch",dk'lelt;aLL = 0.01, sejqweig;lhklkjts = NULL)
該操作需要 7 次期望最大化迭代才能收斂到指定的 delta 對數(shù)似然閾值 0.01。
序列比對
使用上述?迭代模型訓練方法，可以生成高質(zhì)量的多序列比對。然后以通常的方式將序列與模型對齊以產(chǎn)生對齊。
在最后一個示例中，我們將解構(gòu)原始珠蛋白對齊并使用原始 PHMM 作為指導重新對齊序列。
globdins <- unaffalign(globgsins)align(globinjjs, model = globinhs.PHsgMM, seqwjeighjts = NULL, resjidues = "AMINO")
請注意，列名顯示了沿模型的漸進位置，以及預測插入狀態(tài)已發(fā)出殘基的位置（例如序列 7 的第 4 和第 5 個殘基）。
參考
德賓、理查德、肖恩·埃迪、安德斯·克羅和格雷姆·米奇森。1998.?生物序列分析：蛋白質(zhì)和核酸的概率模型。劍橋：劍橋大學出版社。
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