諾貝爾獎大熱門mRNA疫苗是如何開發(fā)的?

很多人認(rèn)為實現(xiàn)突破性創(chuàng)新的流程是混亂、隨機和無法操控的。但實際情況是:突破性創(chuàng)新可以被系統(tǒng)化地制造出來,采用根據(jù)自然界進化原則建模的流程,創(chuàng)造出眾多生命形態(tài)的變異生成,加上選擇在特定環(huán)境下最能存活的選擇壓力。
文中以莫德納醫(yī)藥公司的母公司Flagship Pioneering為例,詳細(xì)地講述了采用稱作“初生探索”的方式,如何提出假設(shè),以及選擇壓力,最終實現(xiàn)突破性創(chuàng)新。初生探索是一種很好的創(chuàng)新和迭代的方式,使企業(yè)掌握跨越現(xiàn)有舒適圈的能力。? ?

2020年11月30日,莫德納醫(yī)療公司宣布,其信使核糖核酸(下稱mRNA)疫苗的III期臨床試驗顯示,對SARS-CoV-2病毒具有95%的保護效力,該病毒在此前10個月內(nèi)已造成全球近150萬人死亡。
新冠疫情之前幾乎沒有人聽說過這家公司,莫德納在疫苗競賽中異軍突起,看似一夜成名。但是正如公司CEO斯蒂芬·班賽爾(Stéphane Bancel)所說,這一成功歷經(jīng)10年時間。疫苗并非撞大運,而是莫德納母公司Flagship Pioneering無數(shù)次重復(fù)試驗的成果。Flagship Pioneering是一家風(fēng)投公司,總部位于美國馬薩諸塞州坎布里奇市,公司創(chuàng)立的使命是構(gòu)思、制造,并將以前未開發(fā)的生命科學(xué)領(lǐng)域的突破性創(chuàng)新商業(yè)化。
大眾對諸如莫德納之類的突破性創(chuàng)新有所誤解,這點可以理解。人們往往認(rèn)為突破性創(chuàng)新誕生于一系列混亂、隨機和難以操控的努力的結(jié)果——純粹是意外發(fā)現(xiàn)或者來自不世出的有遠(yuǎn)見卓識者的靈光乍現(xiàn)。我們認(rèn)為這種觀點存在嚴(yán)重缺陷。作為從業(yè)者,我們可以看到更真實的情況(阿費揚過去30年一直以突破性科學(xué)技術(shù)為基礎(chǔ)進行創(chuàng)業(yè),皮薩諾在同一時期研究了創(chuàng)新流程),我們意識到,突破性創(chuàng)新往往來自一個相對明確的過程,該過程以推動自然界進化的基本原則為模型:即變異生成(variance generation)——由此創(chuàng)造出多樣化的生命形態(tài),以及物競天擇適者生存,在特定環(huán)境中繁衍。這一方式叫初生探索(emergent discovery),是綜合了智識躍升、迭代搜尋和實驗及選擇的結(jié)構(gòu)化嚴(yán)格流程。這一過程的確需要杰出人才參與,但并不需要下一個達(dá)·芬奇或喬布斯式的人物才能實現(xiàn)突破性創(chuàng)新。
初生探索的過程最初是在較新奇的科技領(lǐng)域或市場空間探索潛在的重要想法,目的是做出推測性猜想,或提出“如果……會怎么樣”的問題。這僅僅是開端,之后是密集的一系列達(dá)爾文式流程,發(fā)現(xiàn)并驗證更好的想法,征求外部人員的關(guān)鍵反饋,定義挑戰(zhàn),將概念轉(zhuǎn)變成優(yōu)秀且可行的解決方案。初生探索需要組織人員特別是領(lǐng)導(dǎo)者能自如地提出看似不可行的想法并挑戰(zhàn)教條,不把“有缺陷的”想法視作死胡同,而是當(dāng)作“積木”和模塊,將不斷完善想法視為共同責(zé)任。
準(zhǔn)確定義突破性創(chuàng)新
我們有必要給“突破性創(chuàng)新”一個準(zhǔn)確定義,標(biāo)準(zhǔn)有兩個:第一是打斷連續(xù)性。突破意味著科學(xué)、技術(shù)、設(shè)計、經(jīng)濟和其他知識領(lǐng)域的原則飛躍,并通過改變期待和可能性為未來創(chuàng)新建立新范式。本田的輕型噴氣式飛機設(shè)計是一個突破,因為它是第一個在機翼配置上使用發(fā)動機的飛機,在本田這樣做之前,這種配置在小型飛機上被認(rèn)為在空氣動力學(xué)角度不可行。當(dāng)然并非所有突破都是純粹的科學(xué)或技術(shù)創(chuàng)新。谷歌的搜索引擎是一項技術(shù)突破,但該公司的按點擊付費的定價方式導(dǎo)致了商業(yè)模式的創(chuàng)新,徹底顛覆了廣告業(yè)的經(jīng)濟形態(tài)。
第二個標(biāo)準(zhǔn)是價值。突破性創(chuàng)新通過解決重大問題或創(chuàng)造出此前不存在的需求,創(chuàng)造了新價值來源。數(shù)碼相機也許終結(jié)了膠片攝影行業(yè),今天人們拍攝的數(shù)碼照片比之前的膠片照加起來都要多。況且,數(shù)碼照片已經(jīng)是Facebook和Instagram等社交媒體平臺不可分割的部分,數(shù)字?jǐn)z影創(chuàng)造了巨大的經(jīng)濟價值。
“球門范圍內(nèi)射門”謬論
在爭取突破性創(chuàng)新的過程中,如今的主導(dǎo)戰(zhàn)略是“球門范圍內(nèi)射門”,這與初生探索相反。這種戰(zhàn)略會資助大量項目,希冀罕見的成功帶來的利潤超過無數(shù)次失敗所付出的代價。這一理論認(rèn)為,如果你在足夠多的項目上投資,根據(jù)概率學(xué)(純靠運氣)你最終會“進球”。這一戰(zhàn)略在生命科學(xué)、技術(shù)領(lǐng)域、消費性包裝品、娛樂業(yè)、風(fēng)險投資中很常見。這種方法的關(guān)鍵因素在于嚴(yán)格的審核,審核會很快斃掉貌似單薄的項目。乍看之下一切似乎都很合理。現(xiàn)代金融投資組合理論和實踐強調(diào)了分散風(fēng)險的益處,而一套嚴(yán)格的審核體系確保投資者盡早退出糟糕的投資,這似乎是嚴(yán)謹(jǐn)?shù)馁Y源管理流程。
但這種戰(zhàn)略忽視了一個事實:突破性概念一開始往往是漏洞百出的。很多著名的突破性創(chuàng)新最初的迭代看上去都是啞彈。消費者推崇蘋果手機,視其為破局者,但蘋果手機之前的許多嘗試,比如牛頓掌上電腦都以失敗告終。佳息患(Crixivan)代表艾滋病藥物的一大突破,但早期臨床試驗產(chǎn)生了令人失望的結(jié)果,研發(fā)項目近乎終止。因為“球門范圍內(nèi)射門”的方式主張當(dāng)斷則斷,很多有前景的想法都未能熬過萌芽期。
另一個缺點是對成果的渴望會導(dǎo)致項目組和投資人之間產(chǎn)生功能失調(diào)的敵對關(guān)系。投資者急切希望看到進展,如果初期結(jié)果不盡如人意,團隊成員會擔(dān)心項目被砍(并擔(dān)心工作或聲譽可能受到影響)。這種情況會導(dǎo)致團隊成員不愿和投資者分享壞消息,也不愿和他們眼中的稀缺資源競爭對手——其他項目組分享信息。這也意味著團隊缺乏動力進行早期實驗,因為這可能會曝光其想法中的重要缺陷。
更好的方式是Flagship使用的初生探索流程,該流程以進化論的基本原則為模型,即遺傳變異的繁殖和選擇已被證實是自然界創(chuàng)新的強力引擎。遺傳變異的產(chǎn)生來自突變(DNA密碼的隨機變化)和重組(DNA序列的重新排列)。選擇壓力指的是環(huán)境因素(比如食物競爭)的影響下,物種的某項特征(比如更長的腿)是否有利于其存活。對化工、制藥、計算機、汽車、電子和飛機等行業(yè)的創(chuàng)新研究和案例研究表明,類似于方差生成和選擇壓力的機制在創(chuàng)新中起著關(guān)鍵作用。加以適當(dāng)?shù)脑O(shè)計和管理,可以利用這些流程帶來突破。Flagship在過去20年發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用了初生探索原則,創(chuàng)立了100多家生命科學(xué)公司。莫德納醫(yī)療公司就是成功案例(信息披露:皮薩諾是莫德納的顧問并參與投資,同時在另外兩家Flagship支持的公司Axcella醫(yī)療和Generate生物制藥擔(dān)任董事會成員并參與投資)。

初生探索的成果:莫德納
早在疫情開始很久之前就有了莫德納。2010年春,本文作者之一阿費揚和麻省理工學(xué)院的羅伯特·蘭格(Robert Langer)進行了一次會面,蘭格是一位多產(chǎn)的發(fā)明家和化學(xué)工程教授,兩人討論了哈佛大學(xué)德里克·羅西(Derrick Rossi)一直在研究的一些想法:即使用mRNA分子將DNA的指令傳遞給細(xì)胞的蛋白質(zhì)制造機器——對某種細(xì)胞進行重新編輯(成纖維細(xì)胞)來制造干細(xì)胞,然后這些干細(xì)胞可以被操縱成許多其他種類的細(xì)胞。羅西的研究建立在賓夕法尼亞大學(xué)凱特琳·卡瑞克(Katalin Karikó)和德魯·威斯曼(Drew Weissman)的成果基礎(chǔ)上,兩人使用化學(xué)方法修飾mRNA來減少但不根除動物的不良先天免疫反應(yīng)。在和蘭格討論后,阿費揚發(fā)現(xiàn)該實驗的普適性很吸引人,但不是因為該實驗有潛力把人類細(xì)胞重新編輯為類胚胎干細(xì)胞。他想知道是否有可能使用mRNA指導(dǎo)細(xì)胞生成藥物,這一想法已經(jīng)存在了數(shù)十年但尚未實現(xiàn)。
阿費揚和Flagship的執(zhí)行合伙人道格·科爾(Doug Cole)在幾次討論的基礎(chǔ)上,決定在Flagship實驗室(該公司的創(chuàng)新熔爐)內(nèi)部開展為期7個月的探索,研究一個問題:“如果我們能創(chuàng)造出編輯過的mRNA并注入病人體內(nèi),將其自身細(xì)胞變成微型工廠,制造任何想要的生物治療藥物,會發(fā)生什么?”mRNA從未被編輯成藥物,也沒有人從理論上證明過其可行性。阿費揚、科爾和來自分子學(xué)、細(xì)胞學(xué)、生物工程學(xué)和納米技術(shù)等學(xué)科的科學(xué)家討論了這一想法的可行性。之后他們從諾獎得主杰克·索斯塔克(Jack Szostak,核糖核酸生物學(xué)先鋒人物)實驗室聘請了兩位年輕的研究員來解決這個問題:“mRNA是否能讓患者自我治愈?”
對這一問題的探究引發(fā)了更多謎題。此前體外實驗的研究成功證明了合成mRNA降低了先天免疫,但即便是經(jīng)過化學(xué)修飾后放入細(xì)胞的mRNA觸發(fā)的免疫反應(yīng)也太過強烈,以致不能在動物身上使用或無法重復(fù)注射。而且負(fù)責(zé)這種免疫反應(yīng)的生化路徑?jīng)]有被找到。團隊想知道不同的化學(xué)修飾是否會帶來強度較低的先天免疫反應(yīng)。此外還有關(guān)于mRNA分子穩(wěn)定性的問題。
mRNA分子本質(zhì)上不穩(wěn)定且容易在血液中降解。此前研究發(fā)現(xiàn)化學(xué)修飾會讓其他類型的RNA變得更穩(wěn)定,可以用同樣的方式修飾mRNA嗎?(答案是否定的。mRNA分子與其他RNA不同,它必須在轉(zhuǎn)碼和翻譯兩個過程中存活,而修飾會影響這兩個過程。)其他修飾是否能成功?針對這些問題,并沒有動物研究的相關(guān)數(shù)據(jù)。例如,沒有人知道注射后mRNA會跑到動物身體的哪個部分?沒人知道合成mRNA能否抵抗降解;如果能的話,細(xì)胞是否會獲得足夠量的合成mRNA來生成蛋白質(zhì)。假設(shè)實驗人員能夠成功放入足夠量的合成mRNA并產(chǎn)生成果,也無法得知蛋白質(zhì)能否正確“折疊”成三維形狀,從而發(fā)揮作用。假設(shè)人類可以成功制造出發(fā)揮作用的蛋白質(zhì),也不能確定數(shù)量是否足夠起到治療作用。這些問題不僅從未有人研究,連研究工具都沒有被創(chuàng)造出來。
幾個月后,團隊提出許多難題,卻沒有答案。ProtoCo LS18(公司名字和樣本一樣)的項目成員認(rèn)為如果這些問題能夠得到解答,會產(chǎn)生巨大的商業(yè)價值。而且該領(lǐng)域的研究太少,他們的研究成果很多都可以申請專利。2010年秋天,F(xiàn)lagship開始對新的化學(xué)修飾和mRNA治療成分的研究申請專利。2011年,該項目重新命名為莫德納,科學(xué)家們搬進了坎布里奇第一大街的實驗室。團隊在接下來的6個月里給老鼠注射了不同的化學(xué)修飾mRNA。正如預(yù)料的那樣,許多分子并未通過轉(zhuǎn)碼和翻譯過程,但有一些存活下來了。一些老鼠開始產(chǎn)生本來不會生成的蛋白質(zhì),起初很少量,后來逐漸增加。實驗第一次真正證明了它在科學(xué)上的可行性。
莫德納的故事很好地體現(xiàn)了突破性創(chuàng)新流程中幾個突出方面。首先,突破性創(chuàng)新是大小各異的多次進步的累積。mRNA產(chǎn)生突破性進展時,并沒有明確的“頓悟”時刻。實際上也沒有單獨的mRNA突破:莫德納mRNA平臺建立在不斷發(fā)展的技術(shù)、方法、技巧和專業(yè)知識組成的星系之中。比如說團隊在初期意識到,免疫系統(tǒng)會將注射入體內(nèi)的mRNA視為入侵者并攻擊它們,從而阻止它們生成所需蛋白質(zhì)。為了解決這個問題,團隊花費了數(shù)年,其間研發(fā)出包裹mRNA的專有方式,以避開免疫系統(tǒng)的攻擊,將其送至正確的身體細(xì)胞。
其次,突破性創(chuàng)新初期并不需要聚焦于某個具體問題或用戶需求。Flagship的研究最初只是針對一個寬泛用例的猜測:mRNA能否被用作一種新的藥物形態(tài)?并未針對具體疾病或患者群體。盡管如今莫德納因為新冠疫苗為人所熟知,但公司早期并未將傳染病疫苗作為主要研究方向,也不是為了治療癌癥或研發(fā)其他類型的疫苗,后一個方向是公司現(xiàn)在的另一個重點。隨著團隊對技術(shù)理解的加深,實際應(yīng)用的范圍也獲得了同步拓展。
最后,突破性創(chuàng)新源于具有高度推測性,甚至看似不合理的假想。“信使核糖核酸如果可以變成一種藥會怎么樣?”在2010年這完全是一種假設(shè)(直到2020年夏末很多專家都懷疑用mRNA疫苗抗擊新冠不可行)。但這正說明了問題。“如果……會怎么樣”問題的唯一目的就是為探索和發(fā)現(xiàn)指明方向和框架,不一定要正確才能成功。實際上很多關(guān)于mRNA的最初猜測都是錯誤的,但過程中會產(chǎn)生其他重要洞見。盡管沒人能預(yù)測研究的發(fā)展方向,過程也不是隨機或混亂的。通過變異生成和選擇壓力等高度結(jié)構(gòu)化的一系列活動,才產(chǎn)生了不斷進化的概念和解決方案。

我們一起來進一步探討下初生探索流程的兩個因素。
變異生成:提出“如果……會怎樣?”的假設(shè)
對創(chuàng)新來說,變異生成不像自然界那樣是無意識的,必然因為有人在尋找解決問題的新方式,或者重新理解問題,從而策劃了這一過程。但多數(shù)時候創(chuàng)新團隊會在已知的有效想法基礎(chǔ)上微調(diào)和細(xì)化,因此限制了思考。例如,數(shù)十年來,人們對于提高汽車燃油效率的想法都集中在逐步提升引擎設(shè)計(增加渦輪增壓器,使用電子元件更準(zhǔn)確地控制燃油燃燒),減輕車身重量,增加催化轉(zhuǎn)換器等設(shè)備上。起初,創(chuàng)新團隊就預(yù)測內(nèi)燃機會有這些改進。突破性創(chuàng)新需要潛心思考超越當(dāng)前科學(xué)、技術(shù)、設(shè)計或者經(jīng)濟視野外的其他選項。因為便攜式電子產(chǎn)品的發(fā)展,鋰離子電池才得到高效應(yīng)用,之后電動汽車才成為可能。這樣的跨越發(fā)展并非自然而然的。認(rèn)知偏差、錯位激勵、因循守舊等都會妨礙創(chuàng)新的假想。我們需要流程來跨越障礙。
Flagship的變異生成流程設(shè)計目的是在之前未開發(fā)的領(lǐng)域產(chǎn)生突破性創(chuàng)新,明確排除了其他公司已發(fā)現(xiàn)或之前已被充分研究的科學(xué)領(lǐng)域。Flagship的科學(xué)家和高管(都有科學(xué)背景)組成的跨學(xué)科小組任務(wù)是探索具體的科學(xué)領(lǐng)域(例如人工智能在藥物開發(fā)上的應(yīng)用)。因為探索團隊研究的領(lǐng)域之前幾乎無人涉足,無法按典型的流程操作:閱讀文獻(xiàn),發(fā)現(xiàn)缺口,解決缺口。而是要提出一系列“如果……會怎么樣”的問題,這些問題來自對多個科學(xué)領(lǐng)域的嚴(yán)格探索。
例如,我們知道人體含有(或通過消化食物獲得)許多不同形態(tài)的生命體:動物細(xì)胞、真菌、細(xì)菌、植物、病毒等其他單細(xì)胞有機體。也許有人會問:這些生命形態(tài)在我們身體里做什么,它們?nèi)绾位?這些生命形態(tài)之間是否有分子間的交流?身體里的細(xì)菌是否會和我們的細(xì)胞合作參與新陳代謝、免疫甚至神經(jīng)功能?(事實證明這些都會。)這些會引發(fā)猜測:如果我們能開發(fā)出利用這些網(wǎng)絡(luò)改善健康的藥物會怎么樣?這樣的問題是Flagship旗下的森達(dá)生物科學(xué)公司的基礎(chǔ),該公司重點關(guān)注系統(tǒng)生物學(xué)的醫(yī)療應(yīng)用。
雖然是假想,但好的“如果……會怎樣”問題是建立在對生物現(xiàn)象的深度理解基礎(chǔ)上的(例如人類生態(tài)系統(tǒng)包含很多生命形態(tài);mRNA在細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)生成中扮演關(guān)鍵角色),來自對具體生物系統(tǒng)已知和未知知識的嚴(yán)格探究。比如說, Flagship團隊從2014年開始探索利用人類紅細(xì)胞作為治療媒介的新方式。那時其他科學(xué)家已經(jīng)在研發(fā)通過編輯過的T淋巴細(xì)胞抗擊癌癥的新療法。團隊因此想到“如果能制造出內(nèi)部或表面含有一種或多種有治療作用的蛋白質(zhì)的編輯過的紅細(xì)胞(人體內(nèi)數(shù)量最充足的細(xì)胞類型),作為一種新的藥物類型會怎樣?”當(dāng)時并沒有數(shù)據(jù)表明人類可以制造出這樣的細(xì)胞,或者制造出來能發(fā)揮作用。這家公司ProtoCo LS24就是Rubius醫(yī)療公司的前身。
變異生成的流程也需要穩(wěn)健的跨學(xué)科協(xié)作。Flagship可能會召集一幫化學(xué)工程師、計算機生物學(xué)家、細(xì)胞生物學(xué)家和腫瘤學(xué)家等,他們的觀點本身就會成為變異生成的來源。研究已經(jīng)證明,運行良好的跨學(xué)科團隊通過整合各自分散的知識會拓寬探索的范圍。
早在亞里士多德時代就已經(jīng)使用“如果……會怎么樣”的提問技巧了,但這一看似簡單的創(chuàng)意工具在現(xiàn)實中往往很難操作。根據(jù)我們的經(jīng)驗,原因有三。
錯誤一:必須快速證明假設(shè)的正確性。創(chuàng)新團隊往往面臨盡早驗證假設(shè)的壓力。但這么做會產(chǎn)生“智識地心引力”——對太過偏離已知知識的創(chuàng)業(yè)公司帶有偏見?!叭绻瓡趺礃印钡膯栴}應(yīng)該純粹是最初的一種猜測,在密集的迭代實驗、測試、重新評估和進化過程中逐步聚焦。Flagship公司明確承認(rèn),這些假設(shè)在提出時不一定是真的。大家都知道假設(shè)不完善;畢竟在探索未知領(lǐng)域時,最初的假設(shè)幾乎不可能100%正確。
錯誤二:“如果……會怎么樣”的問題必須能解決具體問題。問題驅(qū)動型探索始于一個有待解決的目標(biāo)問題(例如,如何設(shè)計一架速度為聲速20倍的高超音速飛機),美國國防部高級研究計劃署(簡稱“DARPA”)等組織成功運用了這種方式。DARPA的記錄表明該方式有其效果。Flagship的成功記錄卻讓我們看到,聚焦于具體問題的方式不一定能帶來突破性創(chuàng)新,某些情況下沒有具體問題反而提升了創(chuàng)造性。在探索早期Flagship會考慮更廣泛的潛在應(yīng)用領(lǐng)域或使用案例,而不是具體的問題或市場。例如,另一家Flagship投資的公司Generate 生物醫(yī)藥的探索過程并非始于治療具體疾病的需求,而是源自一項調(diào)查——人工智能能否幫助拓寬潛在的生物藥物資源庫。最后公司研發(fā)出能創(chuàng)造出全新生物療法蛋白質(zhì)的計算機平臺。
兩種方法并無優(yōu)劣之分,但不同類型的組織和戰(zhàn)略適合采用不同方法。DARPA的機構(gòu)使命決定其需要解決許多具體的軍事問題,因此問題驅(qū)動型方式更適合它的戰(zhàn)略。但在未知領(lǐng)域?qū)で笸黄菩詣?chuàng)新的組織在最初提出問題時,需要更多自由以及更廣闊的探索范圍。事實上,如果從關(guān)于解決方案和問題的假設(shè)開始探索,我們可以在兩者間切換,找到新奇的組合。
錯誤三:假設(shè)可能會模糊且不精確。假設(shè)不該是無定形的愿景,它們應(yīng)該是如何做某事的具體主張。僅僅因為它們是推測,并不意味著它們可以含糊其辭,或者在細(xì)節(jié)上模糊單薄。這聽上去有點反直覺。畢竟,為什么一開始要在細(xì)節(jié)上花這么多力氣,有可能提出的解決方案根本就不對。細(xì)節(jié)之所以重要是因為可以為之后的調(diào)查、測試和進化提供焦點。沒有細(xì)節(jié),很難知道接下來該提出什么問題,哪些實驗是關(guān)鍵。比如說下面兩種假設(shè)的區(qū)別:
“如果我們能制造出自動駕駛的車輛會發(fā)生什么?”另一個是“如果我們能使用360度激光傳感器套件、紅外超聲傳感器,在機動車前后及兩側(cè)安裝攝像頭、搭載每秒進行30萬億次浮點運算的車載計算機、人工智能、精確到一米的GPS、車對車實時遙測技術(shù),制造出全自動駕駛汽車,會發(fā)生什么?”你很難對第一個問題做出什么回應(yīng),只能說(沒什么用的話)“哇哦,聽上去很酷”。第二個提議因為詳實具體,會引發(fā)一系列問題,例如“每秒進行30萬億次浮點運算夠嗎?”以及“需要什么類型的車輛遙測技術(shù)?”在探索最初,我們也許不太可能根據(jù)已知內(nèi)容做出非常精確的假設(shè),但盡快做出這類假設(shè)應(yīng)該成為目標(biāo)。將各個假設(shè)(Flagship往往不會只播下一顆種子)想象成備選目的地。如果你不清楚最后想去哪里就很難選擇方向,也不可能知道自己是否在進步。
選擇壓力:“原來是……”
在自然界,變異只是進化的第一步。資源(例如食物)競爭的選擇壓力決定了哪種基因變異(例如更長的喙)得以存活,哪種不能。在創(chuàng)新領(lǐng)域采用選擇壓力會引發(fā)對假設(shè)殘酷地質(zhì)詢和不斷地優(yōu)化。手段包括搜集并分析數(shù)據(jù)、正式實驗、征求外部專家意見和批評。Flagship用過所有方式。公司將假設(shè)展示給諸多領(lǐng)域的科學(xué)家,完全明白很多人會表示懷疑,也認(rèn)識到即便最為懷疑的科學(xué)家(“這個想法絕對行不通”)也能提供有助于這一想法進化的有價值洞見。通過這些討論,F(xiàn)lagship的團隊成員能夠了解到之前的相關(guān)科學(xué)研究以及可能提供幫助的經(jīng)驗人士。
如果選擇壓力起了作用,最初假設(shè)中的缺陷就會浮現(xiàn)。有些情況下,缺陷觸及核心,導(dǎo)致有必要放棄或重新思考基本概念。早期,“殺手試驗”是為確定一個想法是否會遇到不可逾越的路障。例如,莫德納研究項目早期,實驗?zāi)康氖歉玫乩斫鈓RNA引發(fā)免疫反應(yīng)的屬性以及能否避免免疫反應(yīng)——如果不能,使用mRNA作為藥物的想法就是死胡同。
在很多案例中,即便“失敗的”實驗也能成為進一步質(zhì)疑或發(fā)展其他假設(shè)的起點。每次迭代都會丟棄、確認(rèn)或改進假設(shè),可行且有用的核心想法會不斷完善,直到產(chǎn)生可以采取行動的發(fā)明創(chuàng)造。Flagship認(rèn)為在這一時刻,“如果……會怎么樣”的問題轉(zhuǎn)化為了“原來是……”的陳述。
選擇壓力的一個關(guān)鍵因素包括多種概念的整合。Flagship往往會組建幾個平行團隊,共同探索一個問題(例如使用人工智能開發(fā)新藥)。平行團隊的重點不是促進內(nèi)部競爭,殺死“失敗者”(很多更大的企業(yè)常采用這種方式);而是拓展學(xué)習(xí)過程,找到前進方向。某些案例中出現(xiàn)超過兩個平行團隊時,每個團隊也許都有一片拼圖卻沒有全景,兩者最好合并。例如,F(xiàn)lagship 2013年組建了兩個團隊研究腸道是否有菌株能控制免疫細(xì)胞,激活或壓抑免疫反應(yīng)。兩個團隊都有自己的研究方式,并進行了概念驗證,這樣的菌株確實存在,如果發(fā)展成單克隆株,會成為強力的免疫調(diào)節(jié)劑。公司決定將兩個團隊整合,研發(fā)共同的平臺探索并生產(chǎn)新的口服藥物,最終誕生了Flagship的另一家公司Evelo生物制藥。
這種實驗方式有別于風(fēng)投公司和基金資助機構(gòu)等組織采用的方式。實驗往往是采用“球門范圍內(nèi)射門”的方式進行創(chuàng)新的過濾工具。在初生探索過程中,實驗是探索工具,設(shè)計目的是找到前進道路。一項實驗未能支持假設(shè)時,項目組成員會尋找根本原因以便拓展自己的認(rèn)知。除非團隊發(fā)現(xiàn)核心假設(shè)的致命錯誤,否則會繼續(xù)完善這個想法,“我們遺漏了什么?還有什么其他方式?我們應(yīng)該做出什么改變?下個實驗是什么?”
例如,Axcella Health公司的前身在剛創(chuàng)建不久時,F(xiàn)lagship團隊把注意力集中于如何在人體內(nèi)制造出由常見的氨基酸組成且有治療作用的重組蛋白。盡管理論上可行,但實驗結(jié)果表明制造出數(shù)量足夠、純度達(dá)標(biāo)且成本合理的蛋白質(zhì)卻無比困難。但這一障礙也啟發(fā)出另一個洞見:為什么不用精心設(shè)計的氨基酸聚合物本身(現(xiàn)成的)作為藥物成分,而要努力制造出包含這種聚合物的蛋白質(zhì)呢?接下來的研究證實了這一想法可行,研究團隊意外發(fā)現(xiàn)了一條比原來還快的研發(fā)路徑。
初生探索聽上去可能風(fēng)險極高,成本昂貴。然而如果管理設(shè)計得當(dāng),迭代流程實際非常高效。關(guān)鍵是迭代成本要盡可能低且迅速,無需測試所有假設(shè)。Flagship有意在最初的探索階段和實驗測試階段盡量精益化。目標(biāo)是用不超過100萬到200萬美元的投資在6-12個月的時間內(nèi),確認(rèn)一個想法的可行性。只有這一階段產(chǎn)生了合理的發(fā)展路徑,才會建立公司,追加投資。這一迭代過程的目標(biāo)是為了讓“學(xué)習(xí):燒錢比率”最大化,即花的每一分錢都創(chuàng)造最大化的洞見。

培養(yǎng)初生探索文化
對公司來說,實踐初生探索除了紀(jì)律嚴(yán)明、定義嚴(yán)格的流程,同等重要的是擁有正確的思維模式、文化和領(lǐng)導(dǎo)力。以下三點最為關(guān)鍵:
接受對不合理假設(shè)的討論。突破性創(chuàng)新在萌芽期的定義就是挑戰(zhàn)現(xiàn)有理論、原則和經(jīng)驗的邊界。就其本身而言,它們應(yīng)該是一種信仰的一百八十度轉(zhuǎn)變。如果希望促進初生探索,企業(yè)需要考慮看似不可能的選項,并接受這種做法。這意味著流程伊始,領(lǐng)導(dǎo)者和團隊成員必須愿意停止懷疑,先不要評判假設(shè)的真實性。常見(也是合理的)問題包括“為什么你相信這是真的?”以及“你怎么知道這件事正確?”這些問題往往會中止探究的過程。要問“你能通過什么實驗驗證這些假設(shè)?”以及“如果你的假設(shè)正確,會有哪些可能會創(chuàng)造價值的用例?”領(lǐng)導(dǎo)者對早期假設(shè)的反應(yīng),很大程度上決定了最有創(chuàng)造力的想法是被扼殺還是有機會發(fā)展成為有影響力的創(chuàng)新。
利用批評者的看法改進自己的想法。突破性創(chuàng)新一般都會挑戰(zhàn)教條——一套關(guān)于什么是可能以及什么是可接受的共同信仰。挑戰(zhàn)教條意味著挑戰(zhàn)那些圍繞其真實性建立個人聲譽的人(“主流權(quán)威”)。歷史告訴我們,挑戰(zhàn)傳統(tǒng)智慧的人往往會得到輕率、無能甚至更糟的指控。
領(lǐng)導(dǎo)者必須讓大家接受公然反抗教條這件事。常見做法是請外部專家審查內(nèi)部想法或?qū)ν顿Y建議進行盡職調(diào)查??偟膩碚f,這樣的外部貢獻(xiàn)是好事。但是這些專家往往成為傳統(tǒng)智慧的捍衛(wèi)者。另一種更好的方式是利用他們改進想法,例如找出應(yīng)該測試的關(guān)鍵假設(shè)。如果我們吸納懷疑者,容忍他們偶爾的尖銳批評,可以從中學(xué)到很多如何讓想法獲得發(fā)展的東西。
重要的是想法而非個人所有權(quán)。初生探索明確承認(rèn)想法的構(gòu)建來自很多人日積月累的貢獻(xiàn)。某人上個月不規(guī)范的想法可能會成為另一個人這個月取得進展的關(guān)鍵要素。兩者對流程來說同等重要。追尋初生探索的企業(yè)需要具備一種文化:想法并非個人所“擁有”的東西,而是企業(yè)知識共享的一部分。將想法和人分開也意味著想法的失敗不等于個人的失敗。因此,如果團隊參與的項目有共同激勵和回報,初生探索效果也會更好。
引領(lǐng)初生探索
人們認(rèn)為突破性創(chuàng)新是隨機、混亂的流程,很大程度上依賴天才的洞察力,這讓企業(yè)猶豫是否應(yīng)當(dāng)將其作為戰(zhàn)略核心因素之一??紤]到突破性創(chuàng)新為社會和所在企業(yè)帶來的巨大價值,這件事令人遺憾。
但是這一流程并無神秘之處。突破性創(chuàng)新可以產(chǎn)生于包含了智識飛躍、迭代搜索、實驗和選擇的嚴(yán)格且規(guī)范的流程。初生探索是可供學(xué)習(xí)的可重復(fù)流程。
但是掌握這個流程不僅需要理解其運行機制,還需要企業(yè)員工,特別是領(lǐng)導(dǎo)者采用正確的心態(tài)和行為。他們必須愿意考慮看似不合理的想法,停止在探索初期的評價和判斷,要經(jīng)過嚴(yán)格的實驗和不斷的失敗,將集體貢獻(xiàn)放在個人對想法的所有權(quán)之上來擁抱這一學(xué)習(xí)過程。
最終,組織能否培養(yǎng)出這些習(xí)慣關(guān)鍵取決于領(lǐng)導(dǎo)者的行為。追求突破性創(chuàng)新既是領(lǐng)導(dǎo)力挑戰(zhàn)也是技術(shù)挑戰(zhàn)。如果說新冠病毒的災(zāi)難教會了我們什么,那就是世界可以迅速發(fā)生翻天覆地的變化。未來所有企業(yè)必須掌握跨越現(xiàn)有舒適區(qū)的能力?,F(xiàn)在我們比以前更加需要能夠帶來突破性創(chuàng)新的領(lǐng)導(dǎo)者。
mRNA產(chǎn)生突破性進展時,并沒有明確的“啊哈”時刻。莫德納mRNA平臺建立在不斷發(fā)展的技術(shù)、方法、技巧和專業(yè)知識組成的星系之中。?
除非團隊發(fā)現(xiàn)核心假設(shè)的致命錯誤,否則會繼續(xù)完善這個想法,“我們遺漏了什么?還有什么其他方式?我們應(yīng)該做出什么改變?下個實驗是什么?”
?*本文節(jié)選自《哈佛商業(yè)評論》中文版 2021年10月刊文章《從進化論學(xué)創(chuàng)新》。