鐵死亡（Ferroptosis）是一種區(qū)別于細胞凋亡、細胞壞死、細胞自噬的新發(fā)現的細胞程序性死亡方式。因為其過程依賴于鐵離子，所以被稱為鐵死亡。鐵死亡的的本質是谷胱甘肽的耗竭，谷胱甘肽過氧化物酶（GPX4）活性下降，脂質氧化物不能通過?GPX4 催化的谷胱甘肽還原酶反應代謝，之后?Fe氧化脂質產生活性氧（ROS），從而促使鐵死亡的發(fā)生。

近年來，鐵死亡相關的研究文章層出不窮，獲批的各類項目申報名單中鐵死亡相關的課題也是逐年增長。鐵死亡已經成為當前生命科學研究中的一大熱點。

小編匯總了2022年合作發(fā)表的6篇鐵死亡相關SCI文章，希望能幫助大家理清最新的鐵死亡研究的相關思路。

發(fā)表期刊：EBioMedicine

影響因子：11.205

研究內容：

骨關節(jié)炎（OA）是最常見的關節(jié)疾病，是老年人慢性殘疾的主要原因。軟骨細胞死亡和細胞外基質（ECM）降解參與OA的發(fā)病機制。本研究通過轉錄組測序、生化和顯微觀察分析表明，鐵死亡與骨關節(jié)炎密切相關。55 對 OA 樣品中表達定量顯示，OA 軟骨中 GPX4 的表達顯著低于未損傷軟骨。鐵死亡抑制劑可以保護軟骨進入細胞死亡。并且 GPX4 下調可增加軟骨細胞對氧化應激的敏感性，并通過 MAPK/NFkB 途徑加劇 ECM 降解。此外，GPX4 下調表達可以在體內加劇 OA 進展。

通過轉錄組測序鑒定?GPX4?所調控的下游通路

發(fā)表期刊：Clinical and Translational Medicine

影響因子：8.554

研究內容：

觸發(fā)鐵死亡可以有效地治療對促凋亡和其他常規(guī)抗腫瘤治療耐藥的腫瘤細胞，但使腫瘤細胞對鐵死亡敏感的信號通路和因素仍不明確。本研究對肝癌細胞進行RNA-seq和蛋白質組檢測，確定目標分子 RB1CC1。研究顯示，RB1CC1 的核易位使腫瘤細胞對鐵死亡敏感，而 JNK S537 位點的磷酸化是 RB1CC1 易位到細胞核的先決條件。ChIP-seq測序表明，RB1CC1 通過招募 ELP3 來增強鐵死亡相關增強子中的 H4K12Ac，而 RB1CC1 激活轉錄重編程以增強線粒體功能。最后通過構建肝癌小鼠模型去評估 JNK 激動劑對加強咪唑酮雌激素 (IKE) 治療的影響，顯示 RB1CC1 是基于鐵死亡的抗腫瘤治療中不可或缺的靶點。

RB1CC1 的核易位在鐵死亡誘導過程中的作用機制

發(fā)表期刊：Cell Death & Disease

影響因子：9.685

研究內容：

子宮內膜異位癥（EMs）發(fā)生在大約50%的不孕婦女中。本研究基于對 Ems 不育患者體外受精/胞質內精子注射冷凍胚胎移植結果的回顧性研究，確定了卵巢顆粒細胞鐵死亡和 EMs 卵母細胞成熟失敗的機制。在體外和體內觀察到 EMs 相關不育患者卵泡液（EMFF）與鐵超載誘導顆粒細胞鐵死亡。從機制上講，核受體輔活化子 4 依賴性鐵蛋白噬參與了這一過程。值得注意的是，經歷鐵死亡的顆粒細胞通過釋放外泌體進一步抑制卵母細胞的成熟。在治療研究中，維生素E和鐵螯合劑有效緩解了 Ems 相關的不孕模型。

本研究表明，EMFF 通過鐵超載誘導 Ems 相關不育患者顆粒細胞鐵死亡和卵母細胞發(fā)育不全的新機制，為 EMs 相關不孕提供了潛在的治療策略。

利用轉錄組測序篩選?EMFF 對顆粒細胞影響的分子機制

發(fā)表期刊：Science of The Total Environment

影響因子：10.753

研究內容：

鎘（Cd）是一種分布廣泛的內分泌干擾物，與糖尿病的發(fā)病機制密切相關。然而關于鎘如何誘導胰腺 β 細胞死亡和功能障礙的研究較少。本研究發(fā)現，在體外和體內，鎘暴露誘導胰腺 β 細胞胰島素分泌減少。KEGG 和 GESA 分析表明，在鎘暴露下 MIN6 細胞中的鐵死亡被激活。進一步研究發(fā)現，鎘導致 MIN6 細胞中 GSH 耗竭、Gpx4 減少、脂質過氧化、超微結構損傷和線粒體膜電位喪失。此外，鎘觸發(fā)的鐵死亡參與了Ager 介導的炎癥，促炎細胞因子 TNF-α、IL-1β 和 IL-6 增加，而抗炎細胞因子 IL-10 減少。Fer-1 的聯(lián)合治療可以有效緩解這些炎癥過程。

本研究還驗證了鎘在體內誘導全身和胰腺炎癥反應。此外，在小鼠胰島中觀察到鐵累積和 Gpx4 減少。本研究為預防 Cd 誘導的胰腺 β 細胞功能障礙和改善糖尿病前期預防的慢性炎癥狀態(tài)提供了一個新的靶點。

鎘誘導小鼠系統(tǒng)性和胰腺炎癥以及胰腺?β 細胞功能障礙的分子機制示意圖

發(fā)表期刊：International Journal of Biological Sciences

影響因子：10.750

研究內容：

膀胱癌是一種常見的泌尿系惡性腫瘤，預后較差。代謝異常及其關鍵基因在 BCa 進展中起著關鍵作用。在本研究確定了絲氨酸代謝的重要分子磷酸甘油脫氫酶（PHGDH）在調節(jié) BCa 中的鐵死亡方面的作用。轉錄組測序顯示，PHGDH 在 BCa 組織中高表達，敲除 PHGDH 可以抑制細胞增殖、促進細胞鐵死亡。從機制上而言，PHGDH 可以與 PCBP2 結合并抑制其泛素化降解，而 PCBP2 可以增強 SLC7A11 mRNA 穩(wěn)定性以提高其表達。PHGDH+SLC7A11 評分與患者預后顯著相關。PHGDH 抑制劑 NCT-502 有望作為 BCa 的治療手段。

PHGDH 調控?SLC7A11 穩(wěn)定性和表達量進而調控細胞鐵死亡的分子機制示意圖

發(fā)表期刊：Cell Death Discovery

影響因子：7.109

研究內容：

Corosolic acid（CA）已被證明具有抗腫瘤活性。本研究發(fā)現，CA 可以使肝癌細胞對鐵死亡敏感。從機制上而言，CA 可以通過 HERPUD1 抑制谷胱甘肽（GSH）的合成，降低細胞 GSH 水平，使肝癌細胞對鐵死亡更加敏感。進一步的研究發(fā)現 HERPUD1 降低了 GSS 相關的 E3 泛素連接酶 MDM2 的泛素化，促進 GSS 的泛素化合，從而抑制 GSH 的合成，增加鐵死亡敏感性。小鼠異種移植模型也證明 CA 通過 HERPUD1 抑制腫瘤生長。本研究表明 CA 是開發(fā)肝癌治療的候選成員。

CA 提高肝癌細胞鐵死亡敏感性的機制圖

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