眾多研究已經(jīng)表明，前額葉（PFC）通過谷氨酸、內(nèi)源性大麻素和膽堿能信號通路自上而下地調(diào)控疼痛。過往研究已經(jīng)揭示了PFC中參與疼痛調(diào)控的神經(jīng)元的下游神經(jīng)環(huán)路，但對PFC疼痛調(diào)控作用的自下而上的皮層下調(diào)節(jié)機制還不明確。

催產(chǎn)素（OT）作為一種參與社交行為的肽類激素，被廣泛證實參與疼痛調(diào)控。下丘腦的室旁核（PVN）分泌OT，且PFC神經(jīng)元高表達OT受體并接受來自PVN的神經(jīng)投射。然而OT對PFC傷害信號處理的影響尚未可知。

紐約大學(xué)Grossman醫(yī)學(xué)院Jing Wang團隊于2023年4月5日在Neuron發(fā)表原著論文，揭示了PVN投射到邊緣前PFC（PL-PFC）的催產(chǎn)素能神經(jīng)元通過增強PFC神經(jīng)元活動發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

研究人員首先對大鼠進行了OT腹腔注射，發(fā)現(xiàn)OT顯著抑制了熱痛反應(yīng)。在體鈣成像記錄結(jié)果表明，OT腹腔注射顯著升高了PL-PFC神經(jīng)元在受到機械性傷害性刺激后的鈣信號。上述結(jié)果表明，OT具有鎮(zhèn)痛作用，且能增加PL-PFC神經(jīng)元對傷害性刺激的反應(yīng)。

圖1、催產(chǎn)素增加PL-PFC神經(jīng)元對傷害性刺激的反應(yīng)

為了進一步探究OT如何發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，研究人員在PL-PFC注射OT，發(fā)現(xiàn)OT的PL-PFC注射顯著抑制了熱痛反應(yīng)，且該作用為劑量依賴性。利用機械性傷害性刺激構(gòu)建條件位置厭惡，研究人員進一步發(fā)現(xiàn)OT的PL-PFC注射顯著降低了位置厭惡。該結(jié)果表明，OT通過PL-PFC腦區(qū)抑制對傷害性刺激的反應(yīng)。

圖2、PL-PFC中的催產(chǎn)素產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用

利用完全弗氏佐劑（CFA）構(gòu)建慢性炎癥性疼痛模型，研究人員接著發(fā)現(xiàn)，OT的PL-PFC注射顯著抑制了慢性炎癥性疼痛模型大鼠的機械性痛覺超敏。條件位置偏好實驗結(jié)果表明，CFA大鼠顯著偏好OT PL-PFC注射的房間。上述結(jié)果表明，PL-PFC腦區(qū)的OT通路能抑制慢性炎癥性疼痛。

圖3、PL-PFC中的催產(chǎn)素緩解慢性炎癥性疼痛

盡管OT可以通過全身體液循環(huán)到達PL-PFC，OT也有可能通過PVN的神經(jīng)投射直接在PL-PFC釋放。為了驗證這一直接通路，研究人員在PVN注射了OTp-Venus，并通過免疫組化證實了PVN在PL-PFC的催產(chǎn)素能神經(jīng)元投射。

進一步，研究人員利用化學(xué)遺傳學(xué)，發(fā)現(xiàn)抑制PVN的催產(chǎn)素能神經(jīng)元顯著降低了PL-PFC神經(jīng)元對機械性傷害性刺激的反應(yīng)。因此，PVN的催產(chǎn)素能神經(jīng)元直接投射到PL-PFC，且維持PL-PFC對傷害性刺激的反應(yīng)。

圖4、化學(xué)遺傳學(xué)抑制PVN降低PL-PFC神經(jīng)元對傷害性刺激的反應(yīng)

那么，抑制PVN的催產(chǎn)素能神經(jīng)元如何降低PL-PFC對傷害性刺激的反應(yīng)？研究人員利用腦片全細胞記錄，發(fā)現(xiàn)光遺傳學(xué)激活PVN投射到PL-PFC的催產(chǎn)素能神經(jīng)元顯著抑制了PL-PFC神經(jīng)元的抑制性突觸后電流（IPSC），而興奮性突觸后電流（EPSC）沒有明顯改變。且對IPSC的抑制能被OT受體拮抗劑所抑制。上述實驗結(jié)果表明，PVN投射到PL-PFC的催產(chǎn)素能神經(jīng)元所釋放的OT通過去抑制維持PL-PFC神經(jīng)元活動。

圖5、光遺傳學(xué)激活PVN軸突末梢降低PL-PFC中的抑制性突觸

利用光遺傳學(xué)激活PVN投射到PL-PFC的催產(chǎn)素能神經(jīng)元顯著抑制了熱痛刺激及機械性傷害性刺激引起的位置厭惡，且同時抑制PL-PFC神經(jīng)元則抵消了上述作用，說明PVN確實通過激活PL-PFC神經(jīng)元發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

類似地，利用光遺傳學(xué)激活PVN投射到PL-PFC的催產(chǎn)素能神經(jīng)元顯著抑制了慢性炎癥性大鼠的機械性痛覺超敏和自發(fā)性疼痛。因此，激活PVN投射到PL-PFC的催產(chǎn)素能神經(jīng)元能夠抑制傷害感受和慢性炎癥性疼痛。

圖6、PVN投射到PL-PFC的催產(chǎn)素能神經(jīng)元抑制急性疼痛

圖7、PVN投射到PL-PFC的催產(chǎn)素能神經(jīng)元抑制慢性疼痛

總 結(jié)

綜上，該研究發(fā)現(xiàn)了下丘腦的PVN通過釋放OT增強PL-PFC神經(jīng)元活動，從而調(diào)控傷害性信號傳遞，揭示了皮層下到皮層的神經(jīng)環(huán)路對軀體感覺的調(diào)控，表明了由下到上的信號通路在調(diào)節(jié)皮層功能中的重要性。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.03.014

編譯作者：Hong Chaoli（brainnews創(chuàng)作團隊）

校審：Simon（brainnews編輯部）